第六章疾病对临床用药影响.ppt

第六章疾病对临床用药的影响 病例一 F.G，56岁，女性，因胆囊切除入院。病史中有慢性肾功不全与心律失常。入院时查SCr:4.4mg/dl(正常值0.6-1.3 )；BUN为66mg/dl (正常值 7-20)。术后诉疼痛，给予哌替啶50-100mg，每3-4h一次。术后3天，该患者出现全身高张力性癫痫样发作，但她没有癫痫病史，？？？？？ 影响药物作用的体内过程与药理/毒理学因素 第一节疾病对药动学的影响 一、疾病对药物吸收的影响 影响药物吸收的量 肠蠕动 胃肠道血流量 小肠粘膜结构 血浆蛋白水平 胃肠分泌功能 影响药物吸收速度 胃排空时间 影响某些药物首过消除的程度 门静脉—体静脉侧枝循环 间接影响其他药物的吸收 疾病对药物吸收的影响——胃肠道疾病 疾病改变胃排空时间 胃排空减慢：延缓药物在小肠的吸收 常见于腹部手术后患者、严重创伤患者、抑郁症患者、胃酸缺乏或胃轻瘫患者 胃排空增快：加速某些药物在小肠的吸收 常见于甲亢、胃酸过多、十二指肠溃疡患者 疾病对药物吸收的影响——胃肠道疾病 疾病改变肠道蠕动速度 肠蠕动减慢：延长了药物在小肠的有效吸收时间，使某些药物吸收增加 便秘患者地高辛吸收增加 肠蠕动加快：缩短了药物在小肠的有效吸收时间，使得某些难吸收的药物吸收减少 急性肠炎患者药物吸收减少 疾病对药物吸收的影响——胃肠道疾病 疾病改变胃肠道分泌功能 胃酸分泌： 胃酸过多：利于弱酸性药物的吸收，如维生素C；不利于弱碱性药物的吸收，如胰酶片 胃酸过少：利于弱碱性药物的吸收，不利于弱酸性药物的吸收。 胆汁分泌减少： 影响脂溶性药物的吸收：如维生素A、D、E，地高辛等 对水溶性药物的吸收无影响：氨苄西林 疾病对药物吸收的影响——肝脏疾病 首过效应：口服药物经胃肠道吸收后，从门静脉 进入肝脏，50%的药物被代谢 结果： 口服药物生物利 用度降低 静脉给药不受影响 直肠给药可以降低 首过效应 舌下给药可以避开首过效应 疾病对药物吸收的影响——肝脏疾病 肝硬化时门静脉—体静脉侧枝循环的建立 首过消除效应降低：使得具有高首过消除效应的药物，避开 肝脏的首过消除，直接进入体循环，提高了生物利用度。 疾病对药物吸收的影响——肾脏疾病 尿毒症影响药物的吸收 尿毒症患者胃氨水平升高，导致胃液PH升高，使得需要在酸 性条件下吸收的药物，如硫酸亚铁，吸收减少。 尿毒症导致的消化道病变影响药物的吸收 恶心、呕吐、腹泻、胃肠粘膜水肿，都会影响药物吸收 尿毒症导致的肾脏代谢功能减退影响药物的吸收 肾脏不能将25-(OH)-D3转化为活化型1,25-(OH)2-D3，从而影 响肠道钙的吸收。 疾病对药物吸收的影响——循环衰竭 心力衰竭时胃肠道血流量减少，影响口服药物的吸收 心衰时，抗心律失常药普鲁卡因胺的生物利用度减少 50%，吸收速度明显减慢 外周循环衰竭时，影响皮下或者肌注给药的吸收 ， 此时必须静脉给药 休克时必须立即建立静脉通道，给予扩容药物（血 浆、人工代血浆）及血管活性药物（多巴胺、多巴酚 丁胺） 二、疾病对药物分布的影响 影响药物分布的机体因素 疾病对药物分布的影响——改变蛋白含量及结合率 疾病使血浆蛋白含量下降 蛋白合成降低：慢性肝功能不全、营养不良、恶性肿瘤等消耗性疾病 蛋白排出增加：肾病综合症、慢性肾功能不全 蛋白消耗增加：手术及创伤后 后果： 蛋白结合率高的药物：游离药物浓度显著升高，毒副反应明显增加；药物向组织内扩散，血液中总的药物浓度下降，不利于菌血症或败血症的治疗 蛋白结合率低的药物：对游离药物浓度影响不明显 疾病对药物分布的影响—改变蛋白含量及结合率 肝硬化时游离型药物浓度改变（%） 疾病对药物分布的影响——改变血液PH PH↓，药物与蛋白结合率↓： 丙吡胺：抗心律失常药，与蛋白结合不受PH升高的影响，但当PH6.7时，结合率显著降低。 PH改变可以影响药物向组织分布： 肾病伴酸中毒时，水杨酸、苯巴比妥等弱酸性药物解离度降低，药物脂溶性增加，易分布到中枢组织，可能增加其中枢毒性。 酸性药物的蛋白结合率降低，导致游离药物浓度增加 原因：1. 低白蛋白血症 2. 白蛋白结构改变 3. 酸性代谢物竞争白蛋白结合位点 对于蛋白结合率80%的药物具有重要的临床意义 碱性药物的蛋白结 合率无明显改变 原因：碱性药物主要 与α1酸性糖蛋白结合 疾病对药物分布的影响——肾功能衰竭 肾功能衰竭时酸性药物的蛋白结合率改变（%） 分布容积的改变： 大多数药物表现为分布容积增加。 某些蛋白结合率低的药物，分布容积无改变：庆大霉素、异烟肼。 特例：地高