第11章_药物对内分泌系统的毒性（病理毒理学）.pptVIP

第1节 内分泌系统的功能特点及药物毒性作用机制 一、内分泌系统功能特点 激素是内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效能生物活性物质，通过远距分泌和短距分泌等方式传递信息。远距分泌主要通过血液循环向远隔组织输送信息。短距分泌主要以神经分泌、旁分泌、自分泌和腔分泌等通讯方式传递信息。激素是内分泌系统发挥调节作用的基础。具有维持机体稳态、调节组织细胞新陈代谢、调节生长发育与生殖过程等生理功能。 二、内分泌系统功能调节 （一）激素节律性分泌 某些激素分泌受机体生物钟的控制，短节律性表现脉冲式释放，长节律性表现为月或季等周期性波动。 （二）体液调节 （三）神经调节 内分泌系统与神经系统通过下丘脑实现功能衔接。各种刺激因素可影响下丘脑上行或下行神经通路，调节神经内分泌细胞的活动。 （二）体液调节 三、药物对内分泌系统损伤的 作用机制 （一） 影响激素水平 1．药物通过影响下丘脑调节肽的释放，影响垂 体及靶器官的活动。 2．药物影响垂体功能。影响促进激素或抑制激 素分泌过程。 3．药物直接影响靶器官功能。影响激素的合 成、释放、代谢或转运过程。 4．药物诱导自身抗体的形成。 （二）直接破坏组织细胞 第2节 药物对内分泌系统毒性的类型及常见药物 常见影响肾上腺功能的药物  药物对肾上腺的毒性作用1.医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用糖皮质激素类药物，减量过快或突然停药，如患者处于手术、感染等严重应激状况时，可导致肾上腺皮质功能不全或危象。患者出现乏力、恶心、呕吐、低血压等表现，严重者休克。 机制： 主要由于长期大剂量应用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴，腺垂体分泌促肾上腺皮质激素减少，肾上腺皮质萎缩，糖皮质激素合成释放减少。如突然停药，萎缩的肾上腺不能及时释放糖皮质激素，导致肾上腺皮质功能不全或危象。  药物对肾上腺的毒性作用2.医源性肾上腺皮质功能亢进 长期应用糖皮质激素后，患者表现向心性肥胖，皮肤薄，低血钾，高血压，糖尿病等。 机制：糖皮质激素影响糖代谢，促进糖异生、减慢葡萄糖分解过程以及减少组织对葡萄糖的利用，可增加糖原含量和升高血糖。过量激素影响脂质代谢，干扰水盐代谢过程。长期应用糖皮质激素增加血浆胆固醇水平，激活四肢皮下脂酶，促进皮下脂肪分解，脂肪重新分布，表现向心性肥胖体征。糖皮质激素影响水盐代谢可增加肾小球滤过率、拮抗抗利尿激素以及保钠排钾的作用，患者出现低血钾体征。 药物对肾上腺的毒性作用3.损伤性萎缩 （1）束状带和网状带萎缩 米托坦（双氯苯二氯乙烷），皮质激素抑制药。口服可吸收，分布于全身。主要用于无法切除的皮质癌，切除复发癌或皮质癌术后的辅助治疗。机制：米托坦对肾上腺皮质束状带和网状带的正常细胞或瘤细胞都有损伤作用，导致细胞萎缩或坏死。一般不损伤球状带，不影响醛固酮的分泌。 药物对肾上腺的毒性作用3.损伤性萎缩 （2） 球状带萎缩 螺内酯（安体舒通），低效能利尿药。主要用于与醛固酮升高有关的顽固性水肿或充血性心力衰竭。机制：竞争性拮抗醛固酮作用，干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，发挥排钠保钾的作用。 卡托普利，血管紧张素转化酶抑制药。主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死以及糖尿病肾病等疾病治疗。机制：本类药物抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素Ⅰ转化血管紧张素Ⅱ，减少血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，减少醛固酮释放，引起球状带萎缩。 药物对肾上腺的毒性作用4.降低糖皮质激素水平 氨鲁米特（氨基苯哌啶酮），皮质激素抑制药。主要用于降低糖皮质激素水平。机制：抑制胆固醇转化为20-α-羟胆固醇，影响胆固醇的合成，抑制氢化可的松和醛固酮的合成。降低由于肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌引起的氢化可的松增多。 药物对肾上腺的毒性作用5.影响肾上腺髓质功能 烟碱（尼古丁），激动交感神经节和肾上腺髓质的NN型胆碱受体，影响肾上腺髓质的功能。 利血平，去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药。主要用于重症高血压治疗。机制：影响儿茶酚胺储存及释放，耗竭去甲肾上腺素能神经递质，代偿性增强肾上腺髓质的功能。 二、药物对甲状腺的影响 甲状腺激素合成包括三个基本环节，滤泡上皮细胞摄取和聚集碘、酪氨酸碘化生成一碘酪氨酸（MIT）残基和二碘酪氨酸（DIT）残基、碘化酪氨酸缩合或耦联。在促甲状腺激素的作用下，滤泡上皮细胞释放T3，T4，MIT和DIT等。甲状腺激素可维持机体正常生长发育，调节能量和物质代谢，影响其他器官系统功能。一些药物可干扰激素合成和分泌环节，影响甲状腺功能。 （一）影响甲状腺摄取碘 甲状腺腺泡细胞可主动摄取血液中的碘。高氯酸根或硫代氰酸根等，可阻断甲状腺摄取碘，降低血中T4和T3水平。 （二）影