临床药物化学6内分泌系统药物.pptVIP

第 六 章内分泌系统药物 第一节 性激素类 结构 四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核 结构特征 构型分布 天然甾体激素是反-反-反构型的化合物 天然激素 简介 维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。 发现 1932年从腺体中获得雌酮、雌二醇 1935年获得睾酮 1939年获得皮质酮等纯品，之后阐明了其化学结构 从此开创了甾体化学和甾体药物的新领域 本节内容 一、雌激素及抗雌激素 二、雄性激素和蛋白同化激素 三、孕激素及抗孕激素 一、雌激素及抗雌激素 天然雌激素: A环芳香类甾体化合物 生理作用 由卵巢分泌 其作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征 发现过程 20世纪的30年代先后从孕妇的尿液中分离得到雌酚酮和雌三醇 从卵巢分离得到了雌二醇 活性 活性：雌二醇雌酚酮雌三醇(1:0.3:0.1) 在酶的作用下三者是可互相转化 雌激素的作用 用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。 作为口服避孕药 对预防放射线、对脂质的代谢都有作用。 雌二醇结构改造 可口服 17位引入乙炔基，乙炔雌二醇 使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻 延效 3羟基醚化或酯化、17位羟基酯化，体内缓慢水解 炔雌醇Ethinylestradiol 又名乙炔雌二醇 17α-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3,17β-二醇 炔雌醇作用 可口服 17位α 引入乙炔基后，使17位β羟基的硫酸酯化代谢受阻 可抵御微生物的降解作用 其活性是雌二醇的10~20倍 口服避孕药中最常用的雌激素 炔雌醚 Quinestrol 乙炔雌二醇-3-环戊醚 可口服或注射用药 醚化产物的脂溶性增大，贮存在体内脂肪小球中，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用 是一种长效雌激素 戊酸雌二醇 Estradiol Valerate 17β-羟基-雌甾烷-1，3，5(10)三烯-17β-戊酸酯 溶在植物油中制成长效针剂 非甾体雌激素及抗雌激素 非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物 抗雌激素：三苯乙烯类化合物 己烯雌酚 Diethylstilbestrol P159 (E)-4,4’-(1,2二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 反式有效，顺式无效 作用特点 二苯乙烯类化合物 可以口服 二个酚羟基，可用于制备各种衍生物 己烯雌酚丙酸酯　长效油剂 己烯雌酚磷酸酯　前列腺癌 雌激素 甾体雌激素 非甾体雌激素 说明：雌激素的结构专属性不高 枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate (Z)-N，N-二甲基-2-［4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基］-乙胺枸橼酸盐 又名三苯氧胺 作用特点 三苯乙烯类化合物 抗雌激素作用 与雌激素受体强而持久的结合 用于不育症和乳腺癌的治疗 二、 雄激素和蛋白同化激素 雄激素 具有雄性活性和蛋白同化激素活性 雄激素的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性降低而蛋白同化作用增加 19去甲基、A环取代、A环骈环等 对雄激素结构的改造，就是为了获得蛋白同化激素 但具有雄性活性仍是其副作用 蛋白同化激素： 促进氨基酸合成，减少氨基酸分解成尿素 促进肌肉发达，增加体重 促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化 促进伤口愈合等 睾丸素的结构改造 ①17α引入甲基，口服使用方便 甲睾酮 ②17位羟基酯化，长效 丙酸睾酮 ③获得蛋白同化激素 苯丙酸诺龙 甲睾酮 Methyltestosterone P166 又名甲基睾丸素 苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate 19-去甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-苯丙酸酯 作用 蛋白同化作用为丙酸睾丸素的12倍而持久 雄激素活性则较小 其既能促进蛋白质的合成又能抑制氨基酸分解尿素，并有使钙磷沉积和促进骨组织生长等作用 油针剂肌注作用可维持1~2周 临床用途及不良反应 本品临床用于慢性消耗性疾病，严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等 男性化倾向是其主要的缺点 丙酸睾酮Testosterone Propionate 17 β –羟基雄甾-4-烯-3-酮- 17 β-丙酸酯 又名：丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮 临床应用 雄激素缺乏症 月经过多或子宫肌瘤 老年人骨质疏松 功能性子宫出血等 三、孕激素及抗孕激素 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 孕激素主要用于保护妊娠 与雌激素配伍用作口服避孕药 也用于雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药 天然孕激素 主要由卵巢的黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌 天然孕激素：黄体酮 结构改造 临床上使用的合成孕激素 黄体酮结构改造 C6、C16位上进行结构修饰 孕酮类 醋酸甲羟孕酮 睾丸素结构改造 睾酮类 炔孕酮 醋酸甲地孕酮 6 α -甲基-17 α-羟基孕甾-