遗传因素与床用药2010.pptVIP

● MP为S-和R-对映体的混合物，S-MP经特异氧化酶P450 2C19氧化生成4’-OH-MP ● S-MP羟化代谢呈二态分布，有EM和PM两种表型。 ● S-MP羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异，东方人明显高于白种人。 ●家谱调查结果表明，S-MP羟化代谢多态性具有明显的家族性，属常染色体隐性基因遗传。 ●DB 和 S-MP的氧化代谢是由不同的P-450同工酶所催化由各自独立的基因调控。 不同种族人群中S－美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率 种族 人数 弱代谢者频发率（%） 白种人： 瑞士人 瑞典人 美国人 加拿大人 法国人 丹麦人 东方人： 日本人 中国人 巴拿马人 221 253 303 118 132 358 331 269 90 5.4 2.8 3.6 4.2 6.1 2.5 21.3 14.7 0 ● S-MP羟化代谢多态性发生的机制 并非因MP P450-羟化酶含量减少或缺失，而是由于该酶发生微细结构改变引起酶活性低下的结果。 ●临床意义：和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-MP P-450羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用 经P450 2C19酶氧化代谢的药物 神经系统药物：苯妥英,地西泮,氯丙嗪,阿米替林 去甲替林 心血管系统: 普萘洛尔,美托洛尔,美西律,罂粟碱 其他: 西米替丁,奥米拉唑,伯氨喹等 近年来，大量研究资料报道了有关S-美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药奥美拉唑氧化代谢的相关性。 1.地西泮(安定) 通过N-去甲基化和羟化代谢，分别生成去甲安定和羟安定，它们均具有明显的药理活性。 ◆安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可相差30倍之多。 ◆人群中安定的氧化代谢存在多态性，有强、弱代谢者两种不同表型。口服安定和去甲安定，S-MP PM的安定和去甲安定的血浆清除率明显低于EM，消除t1/2明显延长。 ◆并且证实安定的消除与DB羟化代谢表型不相关，而与S-MP羟化代谢多态性密切相关。 中国人服安定，EM的血浆清除率明显小于白种人 T1/2 EM 中国人为85.1?30.4h 白种人为40.8?14.0h PM 白种人为88.3?17.2h 临床上报道的中国人临床应用安定的剂量往往比白种人约小1倍。 (二)结合代谢多态性—乙酰化代谢多态性 EM PM T 1/2 45~80min 140~270min(3倍) 原形肾排出 3% 30%(10倍) EM和PM对异烟肼代谢的差异 1.基因分型 慢乙酰化者(PM):N-乙酰转移酶(NAT)基因发生不同形式的点突变,则导致肝内NAT含量不足,药物乙酰化速率减慢,相应个体为慢乙酰化表型,表现为常染色体纯合子隐性单基因遗传特征. 快乙酰化者(EM):表现为常染色体杂合子或纯合子显性单基因遗传特征. 2.种族差异 种族 EM者占比率 埃及人 17% 白种人 30%-50% 中国人 70%-80% 爱斯基摩人 ＞95% 乙酰转移酶 肝 异烟肼 异烟肼 乙酰异烟肼代谢物 （快型） 水解 乙酰肼(肝损害) ◆临床意义 1.异烟肼 (1)肝炎 ●异烟肼肝炎中，有86%发生于EM ●夏威夷30%TB者服异烟肼导致肝炎 乙酰转移酶↓ 周围神经炎(20%) 异烟肼 原型药物↑ (慢型) 全身红斑性狼疮综合征 ●异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3% (2)周围神经炎 (3)联合用药 异烟肼(酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代谢者，可致苯妥英钠浓度升高 CNS毒性 异烟肼+利福平(酶诱)合用，对快型代谢者，可致异烟肼代谢加速 肝毒性增加。 (4)治疗方案 EM 异烟肼血浓↓,痰菌消失慢→耐药菌产生。 (5)治疗方案 EM 1～2次/周 TB难治愈,复发率高. 2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物