药物化学：血管系统药物.ppt

 心血管系统药物 Cardiovascular drugs 概念 心血管系统药物主要作用于心脏和血管系统，调节心脏功能，改善血液循环，缓解心血管疾病，临床主要用于治疗心力衰竭、高血压、心率失常、冠心病等。 包括：强心药、抗心绞痛药、抗心率失常药、抗高血压药、降血酯药。 心绞痛 心绞痛是心肌急剧暂时性缺氧和缺血引起的，冠心病的常见症状。目前的治疗，多为降低心肌耗氧量，舒张血管。??? 心绞痛分类： 典型心绞痛、又称稳定型心绞痛。患者冠状动脉粥样硬化、心肌供血减少，常在劳累或情绪激动时发作，但安静时并无症状。 变异型心绞痛较少见，多在夜间或清晨醒来时发作。冠状动脉无病变或只有轻度硬化，系冠状动脉痉挛所致。 不稳定型心绞痛，既有冠状动脉粥样硬化，又有动脉痉挛，是两者合并作用所致 心率失常 心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种. 强心药的分类 ① 抑制膜结合的Na+-K+-ATP酶活性的强心苷类，降低钠钙离子的外流； ② β-受体激动作用的β-受体激动剂类； ③ 激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进Ca2＋进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂； ④ 加强肌纤维丝对Ca2＋的敏感性的钙敏化药。 2000多年前，古罗马人外用洋地黄叶治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛； 19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。 20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动 20年代发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物 50年代发现其对细胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用 60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制 临床常用强心苷类 强心苷是一类古老的药物，广泛地存在于植物和动物(蟾蜍毒)中，能选择性地作用于心脏，临床主要用于治疗充血性心力衰竭。这类药物的作用和性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。 主要品种: 紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花子、羊角拗、夹竹桃、铃兰强心苷类 苷元部分 1.甾核立体构象：甾核对强心苷的活性是必不可少的，尤其是C/D的顺式稠合至关重要，甾核上羟基、甲基等取代基均处于β-位 。 2、17?位：?,?-不饱和内酯环 17?位：?,?-不饱和内酯环 内酯环变为17?位，则活性降低 双键被饱和、或内酯环打开，活性均显著降低或消失；?,?不饱和氰基取代，保留活性。 3、羟基取代 通常3?位有OH，与糖苷基连接，转为?构型则失活。糖的连接方式多为β-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。 通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14 or△14,15）则失活。 14β-羟基对活性不是必需，但它的存在可以增强活性。14β-OH与邻位的-H脱水，形成8、14或14、15双键，使强心活性消失；但14-去氧或14β、15β-环氧化，即保持14β-位构型不变，则所得化合物仍有活性。 甾核上引入羟基，可以增加强心苷的极性，口服吸收率降低，作用持续时间变短。洋地黄毒苷有1个羟基，半衰期5~7天。地高辛有2个羟基，半衰期降为33~36小时 4. 角甲基 通常10?，13?有两个甲基，称19-CH3和18-CH3 19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高； 若氧化为19-COOH，则活性大大降低 19-CH3脱除，活性大大降低 5. 引入双键 △5,6 和△16,17 保留作用 △8,9 丧失强心作用 强心苷类作用机制 强心苷能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，细胞内Na+游离浓度升高， K+浓度降低， Na+/ Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，使心肌收缩加强。 心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，游离Ca2+能和心肌钙结合蛋白结合，解除原肌球蛋白对肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。 强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。 ?1受体激动剂类强心药 多巴酚丁胺 选择性?1受体激动剂，能增强心肌收缩力，增强心排出量，对α受体和多巴胺受体无作用。 临床用于心排血量低和心率慢的心力衰竭治疗 敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用。 代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯，耐受性好，可口服。 8.2 作用于离子通道药物 活体细胞不停地进行新陈代谢活动，就必须不断地与周围环境进行物质交换, 各种离子、糖类等，它们需要进入细胞，而生命活动中产