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药学专论——药物化学 Symposium of pharmaCY: Medicinal Chemistry 张翠仙 副教授 参考书目： 药物化学，尤启东，化学工业出版社 药学概论，张德志，中国医药科技出版社 天然产物全合成，李绍顺，化学工业出版社 现代有机合成化学，吴毓林，科学出版社 维谱网和医学数据库，关键词：组合化学、QSAR、 研究内容介绍： 一、药物化学的定义及研究内容 二、药物的化学结构与药效的关系 三、药物的化学结构与药物代谢 四、新药研究与开发途径 五、QSAR 六、组合化学 七、生物信息学 药物化学定义 借用化学概念和手段来发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、并从分子水平上研究药物的作用机制和作用模式的一门综合性学科。 连接化学与生命科学的交叉学科。 主要研究内容： Pharmaceutical Chemistry –制备方法、工艺、结构改造、表征、质量分析和生物活性关系等——药物的实际应用； Medicinal Chemistry—细胞和分子生物学的发展，计算机等信息科学科学的发展 研究内容——药物类型划分 中枢神经系统药物——镇静、催眠、镇痛 外周神经系统药物 心脑血管系统药物 抗肿瘤药物 化学治疗药 抗菌、抗病毒药物——抗生素 激素类药物 消化系统药物 消炎镇痛药物 维生素等 一、药物的化学结构与药效的关系 药物的化学结构与药效的关系 药物在体内与特定受体部位作用产生生物活性，药物的化学结构与生物活性间的关系-Structure-Activity Relationships, SAR。 影响因素 药物与受体的作用——药效团 ——分类：结构特异性药物和结构非特异性药物 药物到达作用部位的浓度 ——影响药物在体内的转运：吸收、分布、排泄等 药物结构的官能团对药物理化性质的影响 官能团不同?药物分子的理化性质、电荷分布等发生改变?药物与受体的结合?药物在体内的吸收与转运?药物的药效?甚至产生毒性 官能团： 烃基——溶解度、解离度、分配系数、增加位阻?增加稳定性。 卤素——吸电子官能团?分子间电荷分布和脂溶性和药物作用时间。例氟奋乃近—奋乃近 羟基和巯基 羟基：增强与受体结合力，增加水溶性?改变生物活性。 巯基——比羟基的形成氢键能力低，脂溶性增加，易于吸收 。且有很强的还原能力已形成二硫键?用于解毒。 醚和硫醚 氧有孤电子对-吸引质子-有亲水性 碳-有亲脂性 —易于定向分布，通过生物膜 磺酸、羧酸、酯 磺酸基：增加水溶性和解离度 ?不易通过生物膜 ?生物活性和毒性均降低 羧酸：比磺酸小，与受体碱基结合?增加活性 酯：脂溶性增加，易被吸收。 与受体正电荷位结合?生物活性强 与酶作用水解?前药理论。 酰胺：受体或酶的蛋白质和多肽中含量较大的官能团。 与生物大分子形成氢键?增强受体的结合力 ●胺类： N有孤电子对?氢键接受体?与多种受体结合。 活性：伯胺?仲胺?叔胺 季铵盐：作用较强，水溶性大，不易通过血脑屏障和生物膜?口服不好，无中枢作用 呈碱性?与蛋白的酸性基团结合。 理化性质对药物药效的影响 脂水分配系数（P，logP） 引入亲脂性官能团：烃基、卤原子、硫醚键-----脂溶性增加 引入亲脂性官能团：羧基、磺酸基、羟基、氨基、氰基等-----亲水性增加 中枢系统——要透过血脑屏障---亲脂性要强 解离度（pKa）---pH有关 体液pH=7.4时巴比妥类药物分子型的百分率 未解离分子易透过生物膜，产生生理作用。 电子云密度分布 苯环 对位引入供电子官能团：胺基?共轭效应?酯羰基极性增加?局麻作用增强 对位引入吸电子官能团：硝基??酯羰基极性减小?局麻作用降低。 立体结构与药效 药物受体、酶、离子通道等生物大分子---蛋白质----三维空间结构 药物官能团间的距离、药物结构中取代基的空间排布、药物的手性中心 几何异构（顺反异构）与药 由双键、环的刚性或半刚性系统导致分子旋转受到限制而产生。 空间排布差异?理化性质?药物生理活性 抗精神病药泰尔登（氯普噻吨）顺式强于反式 光学异构体——手性中心-对映异构体 1）理化性质相似，旋光有差异?生理活性差异很大 例如：R(-)-肾上腺素---强 S(+)-肾上腺素---弱