第十三章 药设计与开发 药物化学 教学课件.ppt

第十三章 新药设计与开发 Drug Design and Discovery 药物化学定义 本章内容 第一节 药物作用的生物学基础 The Biological Basis of Drug Action 第二节 新药开发的基本途径与方法 The Approaches and Method in Drug Research 第三节 计算机辅助药物设计简介 Profile of Computer-Aided Drug Design 第四节 新药研究与开发中的基因技术 Gene Technology in Research and Development 第一节 药物作用的生物学基础 The Biological Basis of Drug Action 有机药物的化学结构与构效关系 The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs 药物产生疗效的原因 药物为什么会产生疗效？ 不同结构为什么产生不同疗效？ 同一结构类型，细微结构差别，为什么药效强弱不同？ 为什么结构完全不同，有些也能产生完全相同的疗效？ 药物的构效关系（SAR） 结构与作用的关系分为两大类： 特异性结构药物 Structurally Specific Drug 非特异性结构药物 Structurally nonspecific Drug 特异性结构药物的作用模式 大多数药物属于特异性结构药物，药物的作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互关系排列。 主要作用于受体 作用于酶 作用于核酸 作用于离子通道 药物分子多数为结构特异性药物 非特异性结构药物 Structurally nonspecific Drug 全麻药，与药物的脂溶性有关，与结构无关。 氯仿、乙醚、笑气、氟烷 非特异性结构药物研究示例 非表面活性剂Triton WR1339能够升高动物血脂。通过什么机理？ 设计实验：用另外一种非离子型表面活性剂吐温80，同样能使实验动物血脂升高。 比较两种化学结构，不是同一类型。得出结论。非离子表面活性剂Triton WR1339升高血脂为其物理性质所决定，属非特异性结构药物机理 撰写论文发表，被第十届国际药物影响脂质代谢国际会议采用。 药物作用的生物靶点 受体、酶、离子通道和核酸为药物作用的主要靶点。 靶点的总数近450个。52％为受体；22％为酶；离子通道为6％；核酸为3％；17％作用途径不详。 以受体为靶点的药物 绝大多数为G-蛋白偶联受体（GPCR），为激动剂或拮抗剂。 高血压药血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦。 中枢镇痛药阿片受体激动剂丁丙吗啡。 α-受体激动剂阿芬他尼 抗过敏性哮喘的白三烯LT受体拮抗剂普仑司特。 抗溃疡的组胺受体H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁。 以酶为靶点的药物 降压药血管紧张素转移酶抑制剂（ACE）。 HMG-CoA还原酶抑制剂。 非甾体抗炎药的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。 抗肿瘤药芳香化酶抑制剂。 抗前列腺增生药的5α-还原酶抑制剂。 一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂 以离子通道为靶点药物 Na＋通道开启剂生物碱葵芦碱I和动物毒素海葵毒素。 I类抗心律失常药物为Na＋通道阻断剂，奎尼丁、利多卡因等。 心血管药物Ca2＋通道拮抗剂硫氮杂卓、硝苯地平等。 K＋通道药物主要为K＋-ATP酶的激活剂和拮抗剂。II型糖尿病的药物磺酰脲类为拮抗剂。吡那地尔为激动剂。 以核酸为靶点药物 癌基因导致癌症。基因突变是其原因。用人工合成或天然存在的核苷酸，以碱基互补的方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制癌细胞的增殖。称为反义技术（antisense technology） 设计120nm的球体分子作用于DNA，破坏DNA的结构，得到抗肿瘤目的。例如诺霉素和阿霉素。 药物产生疗效的因素 药物必需与一定浓度到达作用部位，才能产生疗效。 在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物作用，产生生物化学和生物物理的变化。 以上两个因素，前者为药代动力学影响，后者为药效学影响。 理化性质对药效的影响 非特异性药物主要是受理化性质影响 药物的溶解度、分配系数和解难度对吸收和转运，有影响，从而影响药物的疗效。 化学结构决定脂溶性和水溶性。 有机弱酸及弱碱药物，能发生解离，通常透过细胞膜为未解离型，而发挥作用通常为离子型，兼顾两者的平衡有利于药物发挥作用。 药物结构与受体结合点存在互补关系 特异性结构药物须与受体结合，形成复合物，才产生药理作用。 决定结合程度的结构因素主要是： 药物的基本结构 电子云密度的分布 键合特性 立体结构 药物结构与作用关系的特例 药物结构与作用关系的特例 药物基本结构概念 作用相似的药物结构也