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第九章 免疫耐受与免疫调节 第一部分 免疫耐受 免疫耐受（immunologic tolerance）是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态（a state of specific unresponsiveness）。它是免疫应答的另一种重要类型，同非特异性的免疫抑制不同。 免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。前者称天然耐受（natural tolerance），后者称获得耐受（acquired tolerance）。外来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这些抗原称耐受原（tolerangen）。针对自身抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（self tolerance）。 按照免疫耐受的程度，又可分为完全耐受和不完全耐受。 按对T细胞或B细胞产生的耐受分另称T细胞耐受或B细胞耐受，对抗原分子上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及对其它决定簇的应答，这些现象称为分离耐受（split tolerance）。 不完全耐受尚可表现为抗体分泌细胞在再次受抗原刺激后，产生低亲和力抗体或缺失，抗体类别转换，是为免疫偏离（immune deviation）。 免疫耐受与免疫抑制的比较 免疫耐受 免疫抑制 原因 细胞系消失或不活化Ts细胞的抑制作用 免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍 产生条件 可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成 先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用 特异性 高 无 持续性 长期的，一时性的终生 一时性 临床应用 实验治疗阶段 已应用于变态反应，自身免疫和移植 合并症 无 感染与肿瘤 影响免疫耐受形成的因素 抗原方面的因素 （1）抗原的性质 耐受原仅是一个功能性定义，有许多因素可影响某抗原使之成为免疫原或耐受原。此外，可溶性抗原常为致耐原，而颗粒性抗原则易于引起正相免疫应答。 （2）抗原的剂量 一般情况下，抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。小剂量抗原引起T细胞耐受，而大剂量抗原则引起T细胞和B细胞都耐受。 致耐受所需抗原量与个体的年龄有关，也与抗原的类别有关。 （3）抗原注射途径 一般情况下，抗原经静脉注射最易诱导耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最难。 （二）机体因素 （1）年龄因素 年龄与耐受易感程度密切相关，胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原后，极易导致终生或长期的耐受性。 （2）遗传因素 小鼠免疫耐受诱导及维持的难易程度随品系不同而异。 （3）免疫抑制的联合应用 单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需要与各种免疫抑制措施联合应用。常用的有效方法是全身淋巴组织照射，应用抗淋巴细胞血清（anti-lymphocyte serum，ALS），抗TH细胞抗体，环磷酰胺，环孢素A，糖类皮质激素等免疫抑制药物。 免疫耐受的维持和终止 影响免疫耐受持续时间的因素 （1）抗原因素 抗原的持续存在是维持机体免疫耐受性的必要因素。因免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的抗原可使新生成的免疫细胞不断耐受。多次重复注射耐受原可使耐受状态延长，持续时间长短与使用抗原次数有关。抗原的性质与耐受性维持时间也有关。 （2）机体因素 免疫系统处于未成熟状态时，如胎儿、新生期，经适当的免疫抑制措施后，所诱导的免疫耐受性维持时间长。 免疫耐受的终止 （1）自发终止 免疫耐受性随着体内抗原被清除而自行消退。 （2）特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。如：注射化学结构改变的耐受原，注射转换载体的新抗原，注射与耐受原有交叉反应的抗原。 免疫耐受的机制 1957年著名的免疫学家Barnet提出克隆选择学说，并以克隆清除（clonal deletion）学说解释免疫耐受现象。 （一）克隆清除 Burnet的克隆选择学说提出体内约存在105~107具有免疫活性的细胞克隆，每一克隆细胞都具有特异的能与其相应抗原、决定簇起反应的受体。但处于未成熟阶段的T、B反应细胞系因接触抗原而被清除，则造成免疫耐受。现已知大量未成熟自身反应性T细胞在胸腺内因接触相应的自身抗原后，发生程序性死亡而被清除，这是维持自身耐受最有效的机制。 （二）克隆不应答 （1）免疫活性细胞缺乏激活信号 现已知T细胞必须的激活信号有由特异抗原与自身MHC I类或II类抗原的复合物激发的信号，由协同刺激因子（costimulator）激发的信号。缺乏足够的激活信号则导致免疫不应答。 （2）免疫活性细胞激活受阻 由于免疫活性细胞表面抗原受体被封闭，也可能由于抗原不能抵达免疫活性细胞表面（体液中抗体过剩，中和相应抗原），因而也可造成免疫无反应性。 （3）缺乏辅助细胞 胸腺依赖抗原（自然界大多数抗原均属此类），激发免疫应答均需TH细胞和巨噬细胞的参与，若缺乏辅助细胞，免疫活性细胞单独