第7章遗因素与临床用药.pptVIP

遗传因素与临床用药 ;一、遗传药理学概况 ;对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。 ; 遗传因素对机体的影响： ①药动学缺陷（pharmacokinetics defects）： 遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。 ②药效学缺陷（pharmacodynamics defects）： 组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。;遗传药理学的临床意义 ;基本概念;多基因变异 多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。 多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。 环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为50%而安替比林可高达98%。 但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。 ;遗传因素对药代动力学的影响;遗传因素对药效动力学的影响;药物代谢酶变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制剂???应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影响药物代谢酶的结构。 ;药物代谢酶多态性;1、异喹胍氧化代谢多态性 PM(异喹胍肠代谢)表型的发生率在具有不同遗传背景的人群中有显著差别，白种人PM发生率远高于中日人达5～10%。中国汉人0～1%，中国藏族1.52%，维吾尔族0.63%。所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原因。 4’-羟化代谢由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制，所以弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。CYP2D6的多态性与疾病的发生有一定关系：PM弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森症PM因CYP2D6等位基因突变防止肺癌发生；EM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,78%为EM纯合子,中国人EM高达99%是肺癌高发人群。 ;2、乙酰化代谢多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶－乙酰基转移酶控制，表达该酶的基因NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变(M1、M2、M3型)则导致肝内NAT2含量不足,药物乙酰化速率减慢，则表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。 药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。 另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这些环境因素只改变NTA2的活性并不改变NTA2的结构，这没有遗传因素影响显著。白种人快乙酰化者占30～50%，中国人快乙酰化者占70～80%，加拿大爱斯基摩人高达95%。 ;2 、乙酰化代谢多态性 意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。 ①临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中的影响很大，程度上取决于治疗方案：300mg qd无影响，而300mg 每周一次,则快乙酰化者较难治疗,而且复发率高，异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。 ②不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较高的血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以因为异烟肼蓄积导致肝细胞混合功能氧化酶抑制；异烟肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关，因为快乙酰化者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。;2 、乙酰化代谢多态性 ③乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，慢乙酰化