端粒、端粒酶在心血管疾病与癌症中作用.docVIP

端粒、端粒酶在心血管疾病与癌症中作用 　　摘要：本文就端粒和端粒酶活性的变化在心血管疾病发病机制及病理生理过程中的作用，以及对细胞增殖、细胞衰老、肿瘤等方面的重要意义作一综述。 　　关键词：端粒 端粒酶 心血管疾病 肿瘤 　　【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1008-1879(2012)06-0025-02 　　1 端粒，端粒酶 　　70年代末，Blackburn和Gall在四膜虫中发现了端粒具有重复序列，其在每染色体末端是可变的共同结构特征是富含（T,G）的短序列多次重复。在低等真核生物中重复单元有（TTGGGG）、（TTAGGG）等，而真核生物的线形染色体DNA与原核生物的环状DNA是有所不同的。在真核生物DNA复制中存在的一个问题，当随从链合成时，从各合成片段上去除RNA引物后，继续在DNA聚合酶Ⅰ（DNA polⅠ）作用下填补空隙。但是最后的片段去除引物后，则无法补充此空间，这是由于DNApolⅠ不能催化3′→5′的合成反应。结果造成子代DNA分子上有一条不完全的5′末端，如此反复进行复制后链乃变短[1]，但在正常情况下事实并非如此。这是由于在真核生物线形DNA的末端具有一种特殊的结构，称为端粒或端区。端粒可作为细胞的“分裂时钟”，反应细胞的分裂能力，保证染色体完整性，使真正的遗传信息得到完整复制，保护染色体末端，防止染色体异常重组影响细胞分裂；指导染色体与核膜相连接。 　　端粒酶是1985年，Greider和Blackburn首次证实的一种不需要模板即可在四膜虫染色体3′端接上TTAGGG端粒的酶，是能复制和添加端粒重复序列的逆转录酶。人端粒酶主要有三种结构[2]：端粒酶协同蛋白；端粒酶RNA（hTR）约含有450个核苷酸，编码基因定位于3q26.3，可在增殖力强、非永生化的细胞中表达，能自主对端粒DNA富含G的链进行延长,富含G的链又能通过G与C互补使其形成发夹状结构，填补、修复染色体末端。端粒酶催化亚单位（hTERT），含1132个氨基酸的多肽链，基因编码基因定位于5P上，仅在肿瘤细胞、永生化的细胞中表达。hTERT基因更显示出肿瘤特异的诊断和治疗潜在应用价值。因此，端粒和端粒酶的研究具有重要意义。 　　2 端粒，端粒酶与EH 　　原发性高血压（EH）的发病机制目前尚未完全明了，众说纷纭，端粒学说的出现给人们新的提示，染色体端粒长度是人类体细胞的计时器，可作为人类体细胞的生物学年龄标志。人胚成纤维细胞每增龄一代，端粒长度缩短约50碱基对（bp）。中国人每增一岁，外周血淋巴细胞端粒长度约缩短35bp[3]。端粒耗损给细胞衰老提供了较满意的解释，也可能决定了年龄依赖的符合遗传性状令人费解的特点。随着时间的推移，人类端粒耗损或者是染色体的丢失，会导致基因不稳定，并继发致病基因的表达。如EH、2型糖尿病、动脉粥样硬化和癌症。杨善民[4]在自发性高血压动脉组织端粒酶活性研究中发现，出生后被抑制的端粒酶活性在高血压状态时重新被激活.。陈慧等[5]发现EH患者外周单个核细胞的端粒酶活性与EH密切相关。用端粒酶TRAP-ELISA方法，测定EH与对照组外周血单核细胞端粒酶活性，发现EH端粒酶阳性率50.7%以上，在调整了年龄因素后1，2，3级高血压组端粒酶活性均比对照组高[6]。用相同方法测定淋巴细胞端粒酶活性也有相似改变[7]。端粒酶是细胞增殖活性的分子水平标记物，它的激活可能是原发性高血压的发病因素之一，并能促进病变的发展。杨善明等[8]发现在成年高血压状态的自发性高血压胸、腹主动脉端粒酶有较高的活性而同龄同源正常血压大鼠则没有。这是端粒酶有选择性的激活并阻止了端粒的耗损，下调端粒酶水平，阻止血管平滑肌细胞加速的增生。谢长江等[9]通过Wistar大鼠形成高血压后动脉组织端粒酶再次激活,而端粒酶作为细胞增殖的分子水平标志，提示敏感性高血压形成后，在血管壁增殖即高血压与血管壁增殖或血管重构互为因果。作为生物学衰老标记的端粒、端粒酶可给EH发生提供了新的分子水平指标。有理由假设，端粒长短由遗传决定，加速正常生物衰老，参与高血压发生、发展和血管重塑过程，并通过端粒缩短，激发端粒酶的活性。越来越多的证据表明端粒参与EH，特别是收缩期高血压发生发展过程，甚至提示高血压可能就是加速心血管细胞衰老的表现。 　　3 端粒，端粒酶与心肌梗死 　　心肌梗死是因持续而严重的心肌缺血所致的部分心肌缺血坏死，是导致心衰的主要原因。我国近年来急性心肌梗死的发病率呈上升趋势，而且发病和死亡呈现年轻化。随着各种治疗手段出现，病人短期存活率有所上升，但心肌梗死引起的心肌损伤，始终无法自我修复，相当部分将形成慢性充血性心力衰竭。心梗发生后坏死区周围能观察到心肌细胞微弱的增殖[10]，心肌细胞的分裂复制能力的可能性仍有争议。在大鼠幼稚、成熟、衰