一种高效集成分类器及其在蛋白质折叠识别中的应用分析-an efficient integrated classifier and its application analysis in protein folding recognition.docxVIP

1.1 研究背景第一章绪论随着人类基因组计划的完成 ，序列数据信 息如潮水般涌现 。目前 ，仅登录在 GeneBank 数据库中的 DNA 序列总量已经超过 100 亿碱基对 。与 DNA 序列同步 增长的还有氨基酸序列数据和蛋 白质结构数据，截至 2007 年 4 月 20 日， PDB中已知蛋白质结构的数目为 42861 [1], NCBI 中非冗余的蛋白质序列数目为 3438099 条 。处在这种数据的海洋中 ，人们亟需了 解这些数据所包含的生物学意 义 ，由此产生了一门新兴的交叉学科 ━生物信息学 。根据美国人类基因组实施五 年后的总结报告 ，生物信息学定义为 ：生物信息学是一门交叉学科 ，它包含了生 物信息的获取 、处理 、储存 、分发 、分 析和解释等在内的所有方面 ，它综合运用 数学 ，计算机科学和生物学的各种工具 ，来阐明和理解大量数据所包含的生物学 意义。 蛋白质是一切生命的物质基础 ，是生命活 动的承担者 ，没有蛋白质就没有生 命。蛋白质构成人体的每个组织，如：毛发 、 皮肤 、 肌肉 、 骨骼 、内脏 、 大脑 、 血液 、神经 、内分泌等 ；蛋白质 构成人体必需的催化和调节功能的各 种 酶 ，保 证 我们体内的生化反应正常进行 ；蛋白质维持肌体正常的新陈代谢和各类物质在体 内的输送 ；蛋白质帮助凝血和伤口愈合 ；蛋白质是制造抗体唯一来源 ，增加免疫 力抵抗感染 ；蛋白质调节体内水份平衡 ，维持身体各种机能 。所有的蛋白质都是 由 20 种氨基酸排列组合而成，按照组成的 比例和排列顺序的不同，人体中的蛋 白质可达数 10 万种。它们的结构、功能千 差万别，形成了生命的多样性和复杂 性 。蛋白质的结构决定其生物功能 ，只有当蛋白质折叠为正确的三维空间构象时， 它才具有正常的生物功能 。蛋白质研究的根本目的是根据需要的生物功能对蛋白 质结构进行改造以及设计新的蛋白质来满 足人类的需要 。因此 ，蛋白质结构预测 成为生物信息学的研究领域中最重要的问题之一 。它主要研究蛋白质如何从氨基 酸序列出发构成特定的三维空间构象 ，这是 人类破译生命奥秘的重大问题 。科学 家们通过对这一问题的研究最终 将阐明遗传信息的全过程 ，加深对蛋白质空间结 构与功能间关系的了解。 目前蛋白质结构的实验测量方法主要包含两类：X 射线衍射技术和核磁共振 方法。 X 射线衍射技术需要得到高质量的晶 体，结晶的时间长、代价高。此外， 由于技术上的限制 ，许多蛋白质都无法得 到合适的晶体 。核磁共振方法不需要结 晶 ，可以在溶液中进行结构的测定 ，但它 只限于较小的蛋白质结构测量 ，测试对 象非常有限。因此，急需发展快速的自动的理论计算方法来预测蛋白质结构。 由氨基酸残基构成的线性序列称为蛋白质 的一级结构 ，也称多肽 链（图 1.1）。 研究发现 ，在适当的环境下 ，一条伸展的多肽链能够自动折叠成特定的空间结构。 即使这种稳定的空间结构遭到破坏 ，在适 当的条件下 ，蛋白质序列仍可恢复其稳 定的三维结构（图 1.1）。这就是著名的蛋白质复性理论 [2]。它表明，氨基酸序列 是决定蛋白质空间构象的最基本因素，即 蛋白质空间信息蕴含在氨基酸序列中。 这为科学家们利用计算方法从序列出发预 测蛋白质结构提供了理论依据。然而， 自然界中蛋白质结构种类的数目高达数十万种 ，导致其研究复杂度非常高 。研究 发现 ，属于同种折叠模式的蛋白质功能相 似 ，而自然界存在的折叠模式还不到一 千种（蛋白质结构分类数据库 SCOP） [3]。因此，通过蛋白质折叠预测来研究蛋 白质结构能大大降低复杂度 。此外 ，研究蛋白质的折叠模式还具有重要的现实意 义。许多疾病的发生是由蛋白质错误折叠引起的，这类病被称为 “蛋白质错误折 叠病 ”。迄今已发现 20多种蛋白质错误折叠病，如：阿尔茨海默病 (Alzheimer’sdisease , AD) , 帕金森病 (Parkinson’s disease , PD) ,亨廷顿舞蹈病 (Huntington’s disease ,HD) ,朊蛋白病 (prion disease) ,家族性肌萎缩侧索硬化症 (familialamyotrophic lateral scleros- is ,ALS) 等。可见，高效预测蛋白质的折叠类型无论 对于生物学还是人们的实际生活都具有非常重要的意义。 图 1.1 蛋白质的结构层次 1.2 国内外的研究现状蛋白质折叠是一类三维结构的集合 ，这类三维结构中的大部分二级结构是相 同的 ，而且这些二级结 构以相同的排列和拓扑结构相连 [4]。蛋白质折叠识别就是 根据氨基酸序列预测蛋白质所属的折叠模 式 。目前 ，蛋白质折叠预测的研究方法 主要分为两大类。 1.2.1基于相似性的方法一般