三氧化二砷对慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药细胞株生长抑制作用地研究.ppt

三氧化二砷对慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药细胞株生长抑制作用的研究 哈尔滨血液病肿瘤研究所 邱 林 王晓丹 研究背景 伊马替尼(IM)在治疗慢性粒细胞白血病(CML)中的耐药问题 耐药性产生的原因 BCR-ABL 激酶区域突变 BCR-ABL 扩增/过度表达 Ph+ 克隆进展 降低药物剂量 α-1酸性糖蛋白的分泌 耐药基因MDR1的产生 As2O3 As2O3在治疗难治和复发的急性早幼粒白血病（APL）领域已取得很好的疗效。 As2O3通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤生长已经得到大家的公认。 已有大量学者报道有关As2O3对CML细胞株的抑制作用。 研究目的 探讨As2O3在体外对IM耐药bcr-abl突变细胞株的生长抑制作用。 实验材料 细胞株： 实验结果 As2O3对耐药突变细胞的生长抑制作用 As2O3诱导细胞的凋亡 As2O3抑制酪氨酸激酶磷酸化 实验结果 实验结果 结 论 As2O3在体外对IM耐药bcr-abl突变细胞株具有比IM敏感细胞株更显著的生长抑制和诱导凋亡的作用，细胞凋亡的产生主要与caspase-3、8、9蛋白的激活有关。 提示As2O3可能成为治疗IM耐药CML患者的新选择。 * * Y T315I E255K M315T 如何克服耐药性 寻找其它靶向治疗药物，对于国内患者尤为重要 32Dp210E255K 32Dp210G250E 32Dp210E355G 32Dp210M351T 32Dp210F317L 32Dp210T315I 32Dp210H396P 32Dp210L387M 32Dp210F311L 32Dp210E255V 32Dp210H396R 32Dp210Y253H 32Dp210Y253F 32Dp210Q252H 32Dp210M244 32Dp210 IM耐药细胞株 bcr-abl野生型细胞株 IM和As2O3分别作用bcr-abl野生型和IM耐药突变细胞株的IC50值 0.271 0.739±0.018 5.512 2.277±0.108 32Dp210 E255K 0.282 0.793±0.032 3.598 1.488±0.024 32Dp210M351T 0.194 0.533±0.012 5.417 2.237±0.090 32Dp210H396R 0.229 0.647±0.064 5.159 2.13±0.053 32Dp210H396P 0.187 0.523±0.025 2.656 1.10±0.075 32Dp210L387M 0.283 0.78±0.131 3.294 1.36±0.036 32Dp210E355G 0.204 0.56±0.035 2.024 0.833±0.005 32Dp210F317L 0.345 0.973±0.081 1.531 0.63±0.04 32Dp210F311L 0.267 0.75±0.177 5.698 2.355±0.229 32Dp210E255V 0.194 0.517±0.012 5.893 2.433±0.376 32Dp210Y253F 0.182 0.51±0.01 22.838 9.432±0.467 32Dp210Y253H 0.197 0.55±0.026 4.496 1.86±0.131 32Dp210Q252H 0.378 1.06±0.078 7.964 3.287±0.075 32Dp210G250E 0.221 0.617±0.021 1.493 0.617±0.021 32Dp210M244V 0.324 0.883±0.103 24.211 ＞10 32Dp210T315I 1 2.783±0.565 1 0.413±0.015 32Dp210 倍数 IC50值 倍数 IC50值 As2O3 IM Cell line As2O3对耐药突变细胞的生长抑制作用 As2O3诱导细胞的凋亡 As2O3抑制酪氨酸激酶磷酸化 As2O3对bcr-abl野生型和耐药突变细胞株的诱导凋亡作用 As2O3激活bcr-abl野生型和耐药突变细胞株的caspase-3、8、9蛋白表达 As2O3 － ＋ － ＋ － ＋ － ＋ － ＋ － ＋ WT M351T E255K T315I Q252H Y253H As2O3对耐药突变细胞的生长抑制作用 As2O3诱导细胞的凋亡 As2O3抑制酪氨酸激酶