《妊娠期合理用药》课件.pptVIP

20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇 女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部 长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德 国6000例，日本1000例。 孕激素事件 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现 不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直 到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为 女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使 用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。 20世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180万 人，药物致聋占60%，约100万人，并每年以2-4万增，原因 主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占 80%，新霉素滴耳冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素、 多粘菌素β、阿斯匹林等可发生耳毒性。 不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响——“滥用”药物。 知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用——“恐 惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化， 殃及母儿 。 药物的胎盘转运 胚胎发育及生理特点 药物致畸性、致癌性、致突变性 妊娠期常用药物的作用 小 结 胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管 和宫腔——扩散进入受精卵 药物对囊胚的影响：“全”或“无”。 简单扩散：高浓度 低浓度 易化扩散：借用载体从高浓度 低浓度 主动转运：低浓度 高浓度 特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用 药物理化性质，易穿过胎盘—— 胎诱性高 分子量小（小于600-1000碳单位） 离子化程度低 胎盘结构与血流量：易穿过胎盘—— 胎盘面积增大（月份增加） 绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10） 血流量大 母体因素： 血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降——药物结 合力下降——游离药物上升——易穿过胎盘 半衰期 血容量 从受精到产出我们将胎儿分成三阶段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周 胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期，因此对胚胎 正在器官发育，亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。 受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由 细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡， 因而不会出现致畸现象。 受精后15-25天间：中枢神经系统分化。 受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。 受精后24-40天间：眼、下肢分化。 受精60天后： 器官分化趋完善，许多已分化完成。 受精90天后： 全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但 其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以 后会造成功能和发育异常。 Gestational clock showing the classic teratogenic period.（From Blake and Niebyl,2 with permission） 药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变 子代畸胎 药物作用发育中胚胎细胞，影响细胞分化和器官发育 畸胎 药物诱发体细胞基因突变 体细胞恶化为癌细胞 致畸、致癌、致突变作用机制相似，且相互交错 一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂 大多可致癌。 不发育（如肾不发育） 发育不全（幼稚子宫、腭裂） 发育过度（多指趾） 骨骼发育异常（副肋、骨化不良） 残留结构（甲状腺骨导管、肛门膜） 分离不能或成管状结（并指趾、食管闭锁） 愈合不良（脊柱裂） 不典型分化 副器官或异位器官 代谢性疾病（酶的缺陷） 功能性疾病 行为障碍 （缺乏完善的理论，可能与下面一个或几个有关） 突 变：核苷酸序列错乱、染色体畸变（断裂、缺失、移位） 干扰细胞有丝分裂：改变细胞增殖速度（高剂量放射线） 妨碍核酸合成和功能：许多抗生素、抗癌药 缺少生物合成所需正常先质、基质和辅酶 能源改变：缺少供给内生能源 酶的损害 渗透压失衡 孕卵期（胚胎发生期）：受精后前两周，一般而言是不会受致畸原的影响。 胚胎期（器官形成期）：受精后