分子生物学-14-真核调控-4-表观调控讲解材料.pptVIP

一些重要的转录因子或者转录共激活因子或者辅助激活因子本身就是组蛋白乙酰基转移酶 转录因子TFIID的一个亚基：TFII250，乙酰化H3、H4； 核受体共激活因子：ACTR，功能同上； 转录共激活因子p300/CBP，乙酰化H2A、H2B、H3、H4 P325表8-9 Abbreviations: CREB：cAMP-responsive element-binding protein, CPB：CREB CBP：CREB-binding protein CRE：cAMP-responsive element SRCAP：SNF2-related CBP activator protein PEPCK：phosphoenolpyruvate carboxykinase CAT：chloramphenicol acetyltransferase PKA：protein kinase A TFIIB：transcription factor B TAF：TATA box-binding factor TBP：TATA box-binding protein 组蛋白乙酰化和去乙酰化的可逆 组蛋白的乙酰化是可逆的 组蛋白去乙酰化酶负责去除组蛋白上的乙酰基团。 去乙酰化：组蛋白去乙酰化酶（HDAC，histone deacetylase） 目前研究比较深入的是人类中的HDAC1和酵母中的Rpd3。它们都形成很大的复合体发挥作用 转录激活因子和HAT活性相关联，转录阻遏物则和HDAC活性相关联 组蛋白乙酰化的生物学意义 组蛋白乙酰化的状态与基因活化有关。 相反，组蛋白去乙酰化与基因活性的阻遏有关。 组蛋白乙酰基转移酶和去乙酰化酶只能有选择地影响一部分基因的转录。 p326 组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶(histone acetylases, HATs) 和组蛋白去乙酰化酶( Histone deacetylases, HDACs) 催化完成，HATs 通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化，激活基因转录，而HDACs 使组蛋白去乙酰化，抑制基因转录。组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因的表达调控密切相关，HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达，组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关。 组蛋白乙酰化修饰对基因表达调控及其在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义.因此,基于细胞内组蛋白乙酰化调控机制设计开发抗肿瘤药物成为研究热点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强细胞内组蛋白乙酰化状态,从而改变肿瘤的生物学特性,而且去乙酰化酶抑制剂作用靶点是整个基因组而不是单个基因,所以去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗中具有较好的应用前景. 组蛋白乙酰化的生物学意义 3.组蛋白乙酰化对基因表达的调控机理 组蛋白N端赖氨酸残基的乙酰化中和了组蛋白尾巴的正电荷，降低了它与DNA的亲和性，导致核小体构象发生有利于转录调节蛋白与染色质相结合的变化（就是染色质重建），从而提高了基因转录的活性。 p326 分子模型 DNA甲基化/去甲基化 组蛋白乙酰化/去乙酰化 组蛋白甲基化/去甲基化 相互作用 放在一起讲 8.3.4 组蛋白甲基化对基因表达的影响p327 组蛋白甲基化的位点 组蛋白甲基化的生化机制 组蛋白甲基化的生物学意义 组蛋白甲基化对基因表达的调控机理 组蛋白甲基化活化基因转录的分子模型 1. 组蛋白甲基化的位点 H3K9 中心粒端粒 造成组成型异染色质 H3K4 转录起始点 是转录活性的标记 H3K27 沉默的基因 是基因沉默的标记 H3K36 转录区是转录活性的标记 赖氨酸 精氨酸组蛋白甲基转移酶的作用位点 组蛋白修饰page316 甲基化 磷酸化 乙酰化 组蛋白N端尾部，尤其是H3和H4的修饰，起始了染色质结构的变化 甲基化、乙酰化和磷酸化 通常认为乙酰化和活性染色质，甲基化和非活性染色质相关，但这并非是一个统一的规律 2. 组蛋白甲基化的生化机制 组蛋白的修饰常常伴有polycomb repressor complex，PRC的参与，PRC的功能是介导组蛋白甲基化从而异染色质化，抑制基因转录 组蛋白甲基转移酶 组蛋白去甲基化酶 松散状态 紧缩状态 每个核心组蛋白都有两个结构域：组蛋白的折叠结构域和氨基末端结构域。氨基末端结构域像一条“尾巴”，位于核小体核心结构以外，可与其他调节蛋白和DNA发生作用。核心组蛋白的尾部通常有多个“信号位点”，组蛋白乙酰转移酶、组蛋白甲基转移酶等与这些位点结合而发挥作用。 组蛋白除了可以发生甲基化、磷酸化、乙酰化之外，还可以发生其他表观遗传修饰，如泛素化和ADP核糖基化等 组蛋白的甲