第十章 缓释、控释制剂与迟释制剂.ppt

第十章缓释、控释制剂和迟释制剂 第一节 概述 一 定义 1 缓释制剂:(sustained-release preparations）系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 药物释放主要是一级速率过程 2 控释制剂（controlled- release preparations）指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 广义控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。 狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程. 3 迟释制剂（delayed-release preparations）为 给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。 二、缓释、控释制剂的特点 减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效 三、缓释、控释制剂的应用 不适合制备成缓控释制剂的药物： 1 剂量很大(?1g) 2 半衰期很短(?1h)、半衰期很长(?12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收 4 溶解度极差 缓控释制剂药物的缺点 1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现较大副反应，不能立即停止治疗； 2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较多，成本较高。 第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用： （一）、溶出原理： 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用 1 药物制成溶解度小的盐类或酯类 如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能延效。 青霉素钾（钠）盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐，由原来作用时间5小时延长到12小时。 青霉素钾（钠）盐 + 二苄基乙二胺——→青霉素二苄基乙二胺盐，由原来作用时间5小时延长到4周（疗效可维持4周）。 2 与高分子化合物生成难溶性盐类 鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性盐。 鞣酸+VB12→复合；海藻酸+毛果芸香碱→盐； 胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。 鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从6h延长到18-24h。 3 控制颗粒大小 固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作用。 如： 超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h； 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg;而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg。 （二）、扩散原理 缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据制剂形式不同 药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类： ★通过水不溶性膜扩散； ★通过含水性孔道的膜扩散； ★通过聚合物骨架扩散。 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法： 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。 （四）渗透压原理 利用该原