很好的类药性质讲解课件.pptVIP

f). 缩小分子 R4 R2 Caco-2渗透性 （×10-7cm/s，n=3, mean±SD） CF3 Cl 11±4 H Cl 61±7 CH3 Cl 62±6 CH2 CH3 Cl 58±9 CH2 CH2CH3 Cl 31±9 CH2 CF3 Cl 9±9 Cl Cl 31±6 Ph Cl 9±7 CF3 F 19±6 不同取代基对渗透性的影响 g). 引入非极性侧链 该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）随着亲脂性的增加而改善。 溶解度和渗透性的分子特征常相互对立 电荷 电离 熔点 溶解度 渗透性 亲脂性 氢键 大小 电荷分布 形状 结构特征对溶解度和渗透性的影响 三、改善代谢稳定性的结构修饰策略 1.针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略 改善代谢稳定性的结构修饰策略 引入F封闭代谢位点 去除易代谢官能团 改变环的大小 降低亲脂性 引入其它基团封闭代谢位点 环化 改变手性 替换不稳定基团 a.引入F封闭代谢位点 氟是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小 5-HT1A CYP3A4 IC50(μmol/L) t1/2(min) 0.025 4.6 0.063 52.3 b.引入其它基团封闭代谢位点 常见Cl、Br、较大脂肪族取代基等 清除率 = 0.22ml/(min·kg) T1/2 = 5.9h 清除率 = 0.030ml/(min·kg) T1/2 = 33h Ki IC50 AUC(p. o.) (nmol/L) (nmol/L) (h-μg/mL) 10 0.04 1.0 0.59 2 1.3 1.2 C.除去易代谢的官能团 d.环化 e. 改变环的大小及手性 f.降低亲脂性 降低亲脂性可导致与具亲脂性结合区域代谢酶结合率的下降，提高代谢稳定性 g.替换不稳定基团 用哌嗪取代易代谢基团哌啶，可提高代谢稳定性及生物利用度 2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略 引入吸电基团和空间位阻 酚羟基变为环脲或硫脲 酚羟基转变为前药 a.引入吸电基团和空间位阻 b.酚羟基变为环脲或硫脲 3.提高血浆稳定性的结构修饰策略 血中含有多种水解酶,如：胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、碱性和酸性磷酸酯酶等 易在血浆中降解的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺等 微粒体中稳定不代表血浆中稳定 物种差异：鼠犬人 结构修饰策略 a.用酰胺取代酯 b.增加位阻 * 酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例 酸类 pKa 三氟乙酸 0.23 三氯乙酸 0.9 二氯乙酸 1.3 氯乙酸 2.9 甲酸 3.8 苯甲酸 4.2 琥珀酸 4.2， 5.6 乙酸 4.8 苯硫酚 6.5 对硝基苯酚 7.2 间硝基苯酚 9.3 苯酚 10.0 碱类 pKa 胍 13.6 乙酰胺 12.4 四氢吡咯 11.3 哌啶 11.1 甲胺 10.6 哌嗪 9.8， 5.3 三甲胺 9.8 甘氨酸 9.8 吗啉 8.4 咪唑 6.8 吡啶 5.2 喹啉 4.9 苯胺 4.9 三唑 2.5 嘌呤 2.4 嘧啶 1.2 二苯胺 0.8 药物pKa举例 酸类 pKa 青霉素V 2.7 水杨酸 3.0，13.8 乙酰水杨酸 3.5 双氯芬酸 4.1 磺胺噻唑 7.1 苯巴比妥 7.4，11.8 苯妥英 8.3 对乙酰氨基酚 9.9 咖啡因 14 碱类 pKa 咖啡因 0.6 奎尼丁 4.1，8.0 甲苯磺丁脲 5.3 可卡因 8.4 麻黄碱 9.4 丙咪嗪 9.5 阿托品 9.7 pKa 对系列化合物活性的影响 计算机软件预测pKa方法 4.溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility. Takagi, T.et al. A Provisional biopharmac