几种无机纳米材料合成及其在生物医学领域应用-synthesis of several inorganic nano-materials and their application in biomedical field.docxVIP

中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文,是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成 果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写 过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确 的说明。 作者签名： 签字日期： 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥 有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交 论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学 位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制 手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 必威体育官网网址的学位论文在解密后也遵守此规定。 □公开 □必威体育官网网址（ 年） 作者签名： 导师签名： 签字日期： 签字日期： 第一章 第一章 纳米材料的合成及其在生物医学领域的应用 PAGE PAGE 10 第一章 纳米材料的合成及其在生物医学领域的应用 1.1 引言 纳米技术在医学治疗等领域的应用涉及到化学、生物学和医学、成像学等多 学科的交叉合作，具有巨大的社会效益和经济潜能。目前，纳米生物材料以特异 性分子和多功能纳米材料为基础。通过化学手段，实现了在特定材料的纳米尺度 上进行各种表面和界面多功能化修饰，解决了很多医药领域的难题。例如，探针 和分子成像，靶向药物/基因载运和改善生物相容性。至 2020 年，生物材料将取 代 10％~20％的化学材料，如何开发和利用纳米生物材料已成世界科学的重要课 题。 在疾病的诊断和治疗中，为提高目的分子在靶向部位的有效浓度和有效时 间，降低医疗过程对正常部位的毒副作用，许多纳米材料被用于药物治疗体系中， 用以载运和释放一种或多种生物活性分子，包括 治疗药物和成像造影剂等分子1。 由于其自身的多种特性，例如生物体内的稳定性、对生物屏障的渗透性以及在靶 向组织内的定位作用，基于纳米材料的治疗体系已经成为解决目前治疗领域多种 难题的有效途径2。目前，用于治疗体系的纳米载体按照其出现时间和靶向原理 被划分为三代3。 图 1.1 a）第一代纳米治疗体系，由载体和活性治疗成分组成，通过 EPR 效应实现对病变组 织的被动靶向；b）第二代纳米治疗体系，通过其表面修饰的靶向识别性分子实现对病变组 织的主动靶向；c）第三代纳米治疗体系，例如多阶段治疗体系，能够更有效的克服各种生 物屏障，实现更理想的靶向治疗（文献4）。 1.2 第一代纳米治疗体系 第一代纳米治疗体系（图 1.1a）由载体和活性成分组成，依赖于被动靶向功 能将载运分子输送至目的位置。 1.2.1 设计原理和组成 进入生物体后，纳米治疗体系必须经过血液循环到达病变组织，然后进入病 变组织达到诊断或者治疗的作用。在血液循环中（图 1.2），调理蛋白易于黏附在 较大的纳米颗粒表面，通过调理作用增强了单核吞噬细胞系统（RES）对纳米颗 粒的摄取，之后将其作为生物体内的异物被排出体外，从而降低纳米颗粒的体内 循环时间，导致纳米治疗体系进入病变组织的效率降低5。 图 1.2 纳米颗粒在肝脏、正常组织和肿瘤组织内的血管中的循环。通过增强的渗透及滞留效 应，纳米颗粒可通过被动靶向至肿瘤组织（文献6）。 当肿瘤组织大于 2 立方毫米时，肿瘤组织不能再继续通过扩散作用得到生长 需要的营养，而通过增加自身的新生血管来进行充分的营养摄取、废物清除和 氧气运输7。这些新生血管很不规则（图 1.2），角度畸形，并缺乏足够的基底膜 和血管内皮细胞8。这种不完整的血管结构导致其通透性较正常血管增大，血管 缝隙尺度根据不同的肿瘤类型分布于 100 纳米到 2 微米9。并且，由于缺乏淋巴 系统，纳米治疗体系在肿瘤组织内部的循环时间远大于正常组织10。肿瘤组织的 以上两种特性导致了纳米体系在其内部的增强的渗透及滞留效应（EPR）。粒径 小于新生血管缝隙的纳米体系较易进入肿瘤组织的管脉系统并进入肿瘤组织细 胞。 因此，作为第一代纳米治疗体系，其被动靶向作用通过增强的渗透及治疗效 应，即调节体系的粒径得以实现，使纳米治疗体系通过肿瘤组织的管脉系统靶 向进入肿瘤细胞11。并且，第一代纳米治疗体系表面通常以亲水性的聚合物（例 如聚乙二醇）进行修饰，降低血液清除率，提高体内循环时间12。除此之外，第 一代纳米治疗体系还可利用自身的特性对细胞进行靶向，例如其表面电荷状况。 表面电正性的纳米治疗体系可以通过静电引力和细胞表面电负性的磷脂双分子 层结合，以增强对细胞的渗透作用13。 1.2.2 脂质体 第一代纳米治疗体系在临床应用中最著名的代表是脂质体。二十世纪最后二 十年中的一项重要的进展是聚乙二醇