第七章 节 细胞周期与肿瘤 08-11-3 .pptVIP

第七章 细胞周期与肿瘤 (Cell cycle and cancer);;细胞周期时相;;细胞有丝分裂过程;历史回顾;1665年 Robert Hooke发现细胞, 并称之为小房(cell) 1858年 Rudolf Virchow 建立细胞理论 1882年 观察到在细胞生长过程存在两种形式： 有丝分裂期（染色体）和间期（染色质） 1951年 Howard和Pelc发现细胞分裂周期（cell divide cycle） 1971年 Yoshio Masui 发现MPF 20世纪70-80年代 Leland Hartwell, Paul nurse和 Tim hunt发现CDK和cyclin ;;1975年Leland Hartwell在芽殖酵母中、Paul Nurse在裂殖酵母中分别发现了编码酵母MPF的基因-细胞分裂周期基因(cell divide cycle, CDC), 并编以序号(如CDC2 、CDC28)。;1983年，Tim Hunt发现MPF由两个基因编码的蛋白质共同组成： 一个为56KD的蛋白质，在细胞周期中呈时相性起伏，称为细胞周期素（cyclin） 一个为34KD蛋白质，具有蛋白激酶功能，因其在裂殖酵母为CDC2编码，芽殖酵母为CDC28编码，故称为p34cdc2/28, 又因为与cyclin结合的p34cdc2/28才有活性，又称为细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)。; One of key regulators of the cell cycle, CDK (cyclin dependent kinase), controls the cell cycle via the phosphorylation of other proteins. Additional proteins (termed Cyclins) are formed and degraded during each cell cycle. The levels of these proteins vary up and down during the cell cycle. ;;第一节 细胞周期机制的核心-CDK调控机制;在进化过程中, 细胞发展并建立了一系列的调控机制, 以确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次有序变更。 与细胞周期调控有关的分子主要有3 大类: 细胞周期素 (cyclin) 细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase ,CDK) 细胞周期素依赖性激酶抑制物 (cyclin-dependent kinase inhibitor ,CKI) , ;CDK调控机制;细胞周期内特异性、时相性表达的蛋白质称为细胞周期素cyclin。 依赖cyclin的调控细胞周期的蛋白激酶称为细胞周期素依赖性激酶 cyclin-dependent kinase, CDK。;CDKs 在整个细胞周期中的含量是平稳的, 但在细胞周期不同时相中, 不同的cyclins 的集聚与相应CDKs 结合并被激活。 CDK 激活的底物主要有PRB、E2F、P107等, 具有促进细胞周期时相转变、启动DNA 合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。 人类细胞主要的CDK有: CDK1(CDC2), CDK2 , CDK4, CDK6。 ;;CDKs活性受以下几种机制的调控： Cyclins的时相性表达与降解 CDK激活性蛋白激酶(CDK Activating Kinase, CAK) 对CDK Thr 160/161磷酸化 Weel/CDC25对Thr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化 CDK抑制物(CKI)对CDK的抑制 ;一、Cyclins的时相性表达与降解;起初人们定义cyclin时，是根据其蛋白质水平在细胞周期内呈时相性起伏的特征。现在看来，正确的定义，应根据该蛋白质结构上是否存在能与CDK催化亚单位结合、激活的特异性区域。 所有的cyclin蛋白分子结构上，都有一个由100多个氨基酸组成的相对保守的区域，人们称为细胞周期盒。Cyclin box的主要功能是与CDK结合并激活之，如果该区域突变，cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失。????? ;100aa组成cyclin box;;;CyclinE表达始于G1 中期, 峰值位于G1/ S 交界处, cyclinE 的合成受E2F 和Myc 共同激活,当CyclinD 与CDK4/ CDK6 结合后, 使RB 蛋白磷酸化, 释放转录因子E2F, 诱导CyclinE 和CDK2 的表达，细胞越过G1/ S 转折点。 当细胞进入S 期, cyclinE 水平急剧下降, CDK2 与c