新药的药动学研究讲解课件.pptVIP

受试者 周期1服用药物 周期2服用药物 受试者 周期1服用药物 周期2服用药物 1 T R 11 T R 2 R T 12 R T 3 T R 13 T R 4 T R 14 R T 5 R T 15 R T 6 R T 16 T R 7 T R 17 T R 8 R T 18 R T 9 R T 19 R T 10 T R 20 T R 采样点的确定 一条完整的血药浓度-时间曲线应该包括吸收相，平衡相及消除相。 一般在吸收相部分取2～3个点，峰浓度附近至少需要取3个点，消除相取3～5个点。采样持续到受试药原型或其活性代谢产物3～5倍t1/2以后，或持续采样至血药浓度为Cmax的1/10～1/20以后，AUC0→t/AUC0→∞通常应当大于80%。 对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到比较完整的吸收过程，因为末端消除项对该类制剂吸收过程的评价影响不大。 临床前药动学研究在新药研究中的作用 通过对先导化合物体内过程评价，初步判断是否具有进一步开发研究的必要，参与先导化合物的初步筛选 通过对药物动力学规律的揭示为药物剂型选择、剂型设计提供依据，并提供制剂体内质量评价的指标与方法 第四节 新药临床前药动学研究 通过测定体液、组织和器官中的药物浓度，分析药物效应、药物毒性与体内药物浓度间的相关关系，进行药物体内分布与药物效应靶器官相关性分析 通过对不同种属动物体内过程评价，了解药物体内过程的种属差异，为药物药效种属差异的分析提供依据 通过对动物体内过程规律的认识，为新药临床药物动力学、药效学、毒理学研究及临床应用提供依据 临床前药物动力学研究的内容 药物吸收研究：(血管外给药) 有助于药物的结构设计、处方筛选、工艺优化等 药物组织分布研究:研究试验药物在实验动物体内的分布规律、蓄积情况、主要蓄积的器官或组织、蓄积程度等 血浆蛋白结合研究:包括结合机制、潜在的结合相互作用、血浆蛋白结合对膜转运的影响等研究内容, 测定血浆蛋白结合率 药物生物转化研究:对于创新药物,需了解在体内的代谢(生物转化)情况。在新药申报生产前应尽可能阐明主要代谢物的可能代谢途径及其结构, 并研究其转化量；对有药理活性或毒理活性的主要活性代谢物，需进行动力学分析 药物排泄研究:目的是确定药物的排泄途径、排泄速率和各排泄途径的排泄量 试验材料与方法 动物选择：采用成年、健康动物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。动物进实验室应饲养3～5天再开始实验 实验药品：应提供名称、批号、纯度、来及配制方法等 给药途径：应与临床上使用一致 试验剂量：至少应设3个剂量组，其中1个剂量应相当于药效学试验有效剂量，高剂量一般接近于最大耐受量（MTD） 试验部分 血药浓度-时间曲线：取样点的设计应兼顾到吸收相、分布相和消除相，根据研究样品的特性，取样点通常为9～13个不等 组织分布试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样，测定各重要器官和组织中的浓度，了解药物在体内的主要分布组织，特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布 排泄试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后按一定的时间间隔分段收集尿液、粪便和大鼠的胆汁，测定药物在其中的排泄量，以确定药物的排泄途径、速度。 血浆药物蛋白结合：平衡透析法、超滤过法、分配平衡法、凝胶过滤法等，可选用一种方法至少进行3个浓度的血浆蛋白结合率试验 结构转化试验 药物对代谢酶活性的影响 第三节 新药临床药物动力学研究 一、研究内容 新药Ⅰ期临床试验中健康受试者的药动学研究 单次给药的药动学研究 多次给药的药动学研究 Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的研究内容 新药在相应病人体内的药物动力学研究，包括有单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响 如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究 可选择性地进行新药与其它药物在体内过程的相互作用研究、新药特殊药动学研究、群体药动学的研究、特殊人群的药动学研究及人体内血药浓度和临床药物效应相关性的研究 二、Ⅰ期临床试验设计 单次给药 受试者8～12人 药物剂量：一般选用低、中、高3种剂量，高剂量必须小于人的最大耐受剂量 研究步骤：受试者在试验前一日进入Ⅰ期临床监护室，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10h，不饮水过夜。次日早上空腹口服给药（注射不需空腹），用150～200ml温水送服，用药后1h可适量饮水，2～4h统一清淡饮食。 采样点的确定：服药前采空白血样，在血药浓度时间曲线峰前部至少取4个点，峰后取6个以上点，共为11～13个采样点，至少应有3～5个消除半衰期 药动学参数的估算：主要软件NONLIN, NOMEM, 3P87, 3P97, NDST21, DAS, APK等软件，