肿瘤发病学 教学 讲义.ppt

* 机体抗肿瘤免疫 肿瘤抗原 突变基因产物：ras，p53 过度表达或异常表达的细胞蛋白(PSA) 致癌病毒产生的肿瘤抗原:papilloma E6 胚胎抗原 (AFP, CEA) 改变的细胞表面糖脂和糖蛋白(CA125) 细胞特异性分化抗原：MAGE.Her2 克隆性抗原：TCR,BCR 肿瘤永生化：端粒酶 机体抗肿瘤免疫 * * 抗体杀伤肿瘤细胞的机制 Nat.Rev.Cancer 2012;12:278 * * * 巨噬细胞的多种功能 抗肿瘤 细胞免疫机制 机体免疫监视和肿瘤免疫逃避 选择性地抗原突变体肿瘤细胞生长 不表达或低表达MHC分子 缺少共刺激分子 免疫抑制 抗原遮蔽 细胞毒细胞凋亡 Tumor antigens recognized by CD8+ T cells Mechanisms by which tumors evade the immune system 肿瘤相关免疫抑制性细胞 肿瘤相关免疫抑制性细胞是一类存在于肿瘤微环境中具有抑制机体抗肿瘤免疫应答的细胞。 肿瘤相关的树突状细胞(TADC) 肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 髓系来源抑制细胞(MDSC) 调节性T细胞（Treg） * TADC * 肿瘤微环境中的肿瘤相关DC对T细胞反应的调节作用。Cancer Immunol Immunother (2012) 61:289–293 肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）指的是定居在肿瘤微环境的巨噬细胞，多表现为M2型巨噬细胞的特点。 1992年，Mantovani等提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”，认为TAM具有杀伤肿瘤和促进肿瘤生长的双重作用。 目前越来越多的研究认为，TAM参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移等过程，并能导致免疫抑制．尤其与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关，必威体育精装版研究TAM与肿瘤血管异常化有密切关系。 * * Development of different types of macrophages from multipotent hematopoetic stem cells. Journal of Translational Medicine 2011, 9:177 * Role of tumour associated macrophages in tumour progression. Journal of Translational Medicine 2011, 9:177 * Journal of Translational Medicine 2011, 9:216 基于TAM的肿瘤治疗策略 抑制肿瘤微环境中单核细胞的募集:，靶向HIF-1/CXCR4信号转导通路 阻止TAM募集和向M2型巨噬细胞分化，如PGE2； 直接杀死肿瘤微环境中的TAM。如选用氯膦酸盐脂质体、唑来膦酸等； 消除诱导TAM发生M2型活化的因素或通过外源性因素逆转其活化表型，如相思子凝聚素(abrus agglutinin)、IL-12、CD40抗体、富含组氨酸糖蛋白(histidine-rich glycoprotein，HRG) 利用其他免疫细胞改变M2型巨噬细胞的活化表型，如CD4+Th1细胞等。 抑制M2型巨噬细胞功能．如糖皮质激素可抑制M2型巨噬细胞的促血管生成功能。 * MDSC 髓系抑制性细胞（MDSC）是一类异质性的、髓系来源的免疫抑制性细胞亚群。该群细胞来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，是DC、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体。这些前体细胞由骨髓募集到外周，并进一步诱导活化。 MDSC作为一类新型的抑制性免疫细胞亚群，在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥着重要的作用。肿瘤细胞通过分泌GM-CSF、VEGF、趋化因子等生物活性物质诱导MDSC的产生、活化和募集。MDSC则通过合成释放大量TGF-β、NO、精氨酸酶、反应氧族等，抑制机体T细胞、NK细胞等免疫细胞的功能，促进肿瘤的生长、浸润和转移。 * * * Seminars in Cancer Biology 22 (2012) 275– 281 * Seminars in Cancer Biology 22 (2012) 275– 281 Treg Treg是具有能识别靶细胞MHC分子所提呈的TCR-自身抗原肽，并能发挥一定的免疫抑制功能的T细胞。它作为一种专职的调节性T细胞亚群，主要发挥免疫抑制功能，通过下调机体针对外来抗原或自身抗原的免疫应答水平，来维持自身耐受。 * * 调节性T细胞与肿瘤免疫逃逸 * 第三节肿瘤侵袭与转移 * 侵袭(invasion)是指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的生长方式，是恶性肿瘤细胞转移的基础 转移(metastasis)是指恶性肿瘤细胞脱离原发部位，侵入淋巴管、血管或体