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释放储存的脂肪 一个参与从储存在哺乳类动物脂肪组织中释放脂肪的新酶，也许能成为治疗肥胖症和2型糖尿病药物的靶标。RobertZimmermann和同事发现，这个名为脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)的新酶帮助降解脂肪组织中的脂肪粒，使其成为自由的脂肪酸。当食物缺少或能量需求高时，这些脂肪酸进入血液，给许多其他组织提供能量。在此之前，人们只知道激素敏感的脂酶(HSL)用这种方式使脂肪流通。这些科学家报告说，这个新酶催化细胞内甘油三酯降解的初始步骤，它和HSL一起工作来消耗哺乳动物储存的脂肪。2002年，Haemmerle等发现，在HSL基因敲除情况下，甘油三酯脂解下降仅为40％，而甘油二酯大量堆积，推测可能存在另一种酶对甘油三酯分解具有作用。随后该课题组在2004年发现了这个后来被命名为ATGL的脂肪酶(一个在脂肪组织高度表达的54kDa的486氨基酸蛋白)。随后的一系列研究不仅证实ATGL在基础状态和应激状态具有促进脂解作用,而且发现与HSL缺乏动物相比，ATGL缺乏动物更易肥胖，ATGL缺乏可导致来自白色脂肪组织的脂肪酸减少75％以上，甘油三酯在组织和器官快速积累，导致代谢异常。结合已有研究后认为，ATGL对甘油三酯的特异性比甘油二酯高，它分解甘油三酯的能力比HSL强，而HSL在甘油二酯分解为甘油一酯和脂肪酸过程中具有重要作用，最后在甘油一酯酶作用下完全分解为甘油和脂肪酸。从这个理论来看，ATGL不仅在甘油三酯分解过程中起主要作用，而且甘油三酯分解产生的甘油二酯是HSL促脂解的主要底物。无论在基础条件下还是在刺激条件下，ATGL活化对脂肪组织脂解具有重要作用，HSL是甘油三酯脂解的限速酶的观点受到了挑战。 有关ATGL激活机制的研究发现，在白色脂肪组织HSL缺乏或抑制条件下，机体仍会表现出激素刺激下的脂解反应，这提示我们ATGL的活化也是直接或间接通过激素信号途径实现的。但是进一步的研究发现，ATGL激活的分子学机制与HSL也存在一定差异，首先与HSL不同的是在基础状态和激活状态下脂滴处的ATGL没有差别；另外，虽然ATGL也可被磷酸化，但不是以PKA为目标，因此，有关ATGL激活及促脂解的分子学机制还需要研究。 脂肪动员过程 甘油三酯(TG)的水解是一系列有序调控的过程，TG首先被ATGL、HSL和三酰甘油水解酶一2水解成甘油二酯和游离脂肪酸(FFA)；其次，甘油二酯被HSL水解成甘油一酯和FFA,最后，甘油一酯被单酰甘油脂酶水解成甘油和FFA。在这一过程中，围脂滴蛋白和CGI一58(comparativegeneidentification-58)也起着关键作用。围脂滴蛋白A包围在脂滴表面，保护脂滴中的TG不被水解。儿茶酚胺作用于肾上腺素受体，使腺甘酸环化酶活性增高，导致环磷酸腺苷(cAMP)增多，蛋白激酶A(PKA)被激活，磷酸化围脂滴蛋白A和HSL。磷酸化的围脂滴蛋白A破坏脂滴表面的分子屏障，使得磷酸化的HSL移位到脂滴表面，发挥其功能。ATGL也可被磷酸化，但其磷酸化不是通过PKA途径，PKA通过磷酸化围脂滴蛋白A间接影响ATGL。CGI-58为ATGL的共激活因子，内源性CGI-58与围脂滴蛋白结合，包被在脂滴表面，PKA通路激活时，围脂滴蛋白磷酸化后失去和CGI-58结合的能力，CGI一58脱离脂滴与ATGL结合，使ATGL的活性提高近20倍。 围脂滴蛋白A（PLIN）的功能作用 TG是以脂滴形式储存在脂肪细胞的胞浆中，脂滴表面镶嵌着多种蛋白，对脂滴功能具有重要调节作用，因此脂滴也越来越多地被认为是一种代谢活跃的细胞器。脂滴表面的脂滴相关蛋白(PAT)家族核心成员之一PLIN对脂肪细胞内TG的合成和分解代谢起全局性调控作用。 PLIN是一种定位于脂滴表面的磷脂蛋白，在脂肪分解刺激下可被PKA磷酸化。PLIN对脂肪组织中TG的代谢有双重调节作用。一方面PLIN覆盖在脂肪细胞内脂滴表面，并保护它们免受水解。在未受刺激时基础状态下的未磷酸化PLIN可在脂滴表面形成一种分子屏障，阻止脂肪酶接触到脂滴内的TG，从而抑制脂肪分解；另一方面PLIN还可促进激素刺激的脂肪分解，磷酸化PLIN激活并吸引脂肪酶到达脂滴表面，促进TG水解成FFA和甘油。 脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)及其与PIIN之间的作用 有研究发现敲除HSI基因的小鼠体重未见异常增加，且保留了基础和异丙肾上腺素刺激下脂肪分解的能力，基因敲除小鼠出现脂肪细胞内甘油二酯堆积。也有研究发现HSI与甘油二酯作用的特异活性是其与TG的1O倍，提示存在其他甘油三酯脂肪酶。2004年Zimmerman等l1发现了这种新的甘油三酯脂肪酶，命名为脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)。人类的ATGI基因为运输分泌蛋白2．2基因(TTs-2．2)，位于人类1l号染色体q15．5区域，蛋白质分子