毒物的处置与毒代动力学2011(2).pptVIP

* * * * * * * * * * * 4）模型的验证和修订　模型的验证是通过 对模型的实际应用和考察来确认的。生理模型 的特点之一是可将动物实验的结果按比例外推 到人类,这就比其他数学模型更有条件来进行 验证和确认。事实上,任何一个创造性和有实 用价值的模型在建立时都不是一次就成功的, 有一个反复验证、反复修订、不断完善的过程。 在验证和修订模型的同时,还应考虑研究目的 是否内容过多,要求太高。尽量由少而多,由简 而繁,分阶段改进模型,以便达到最终目的。 * Eg. 三氯乙稀( TCE) 是一种普遍存在于大气及水源中的污染物,在啮齿类动物中证实其代谢物二氯乙酸和三氯乙酸与肝细胞癌的发生有关。用小鼠多途径生理模型,以评估人类由于饮水及呼吸而接触TCE 时致癌的危险性。 结果证实,如TCE 水中浓度为0.7 μg·L - 1和 空气中浓度为10.0 ppb 时,即超过1 ppm 的 致肝和肺癌的危险性 * 生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。 4.能使复杂的治疗方案容易调节。 * 生理毒代动力学的缺点： 1.需要较多的信息 2.许多数学方程较难掌握 3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。 尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。 * * 药物毒代动力学的研究内容 (1)描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系； (2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料； (3)明确重复用药对动力学特征的影响; * 药物毒代动力学的研究内容 (4)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系； (5)预测药物毒性作用的靶器官(组织)，并解释中毒机制； (6)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应，以及与毒性反应种属间差异的关系； (7)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 * 药物毒代动力学原则 总体原则 1、所用的分析方法可靠; 2、实验设计合理,如给药的途径和剂量、动物数、 取样点等; 3、应结合毒理学和药动学研究结果对毒代动力学研究结果进行综合分析和评价,同时应注意具体问题具体分析。 * 一般原则 1、药物毒性效应的定量 全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。 * 2、采样时间点的调整 在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。 * 3、确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。 (1)低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。 * 4、中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。 毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。 * 5、毒性作用复杂因素探索 应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质和代谢途径上的种属差异。例如，对于蛋白结合率高的药物，用游离(未结合)型药物浓度来表示中毒量更为合适。此外，代谢产物的药理活性和毒理作用以及生物药品的抗原性。血浆浓度相对较低时，特定的组织或器官中也可有药物和(或)其代谢产物的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。 * 6、给药途径 以