大环内酯PowerPoint.pptVIP

MLS类抗生素及细菌耐药性 史须斌 预防 S09090602553 MLS类抗生素 MLS(microlides lincosamds straptogramins)类抗生素的结构特性:这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖（多是红霉糖及去氧糖胺）的内酯环。 包括 ：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素； 林可霉素类抗生素； 链阳性菌素类抗生素 红霉素：左上方的大环就是内环 泰乐菌素 林可霉素 结构特性： 结构差异大 耐药和抗菌机制同 抗菌谱窄 尤其对葡萄球链球肠球菌有效 氯林可霉素对厌氧菌亦有效 革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感 用途 大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染， 抗菌范围较青霉素大 β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常受大环内酯影响。 因高渗透性，针对无细胞壁细菌。四环素也有高渗，但对骨骼有影响，所以孕妇婴儿多用大环内脂 大环内酯对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体有效 种类 常用红霉 泰乐 罗红 发展中 北里 螺旋 泰农 酮内酯类 泰利霉素 用于对大环内脂有抗性的 非抗生素类 他克莫司 用于免疫抑制 同环孢菌素 问题 昂贵且味道差 作用机制 大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点 作用机制 一般认为：第一类蛋白合成抑制剂，即阻断50s肽酰转移酶，是P位肽酰tRNA与A位氨基酰tRNA不能结合成肽键 大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异 红霉素抗菌作用机制 抑制50S核糖体大亚基形成 抑制核糖体翻译功能 抑制50s核糖体大亚基 50S核糖体大亚基有23S,rRNA等20多种蛋白组成，其中间产物有32s；42S.红霉素与中间产物结合，破坏了50S大亚基组装，使其解体，被细胞降解。抑制细菌增长。这种抑制是特异性的，即不会对30s抑制，也不会抑制以组装好的50s. 最近文献：酮内酯类泰利菌素同时抑制50s和30s 抑制核糖体翻译 核糖体翻译过程的活性位点： 1，mRNA结合位点 2，接受AA-tRNA位点 3，结合肽基tRNA位点 4，肽基转移位点P位点 5，形成肽链部位（肽酰转移酶中心） 红霉素就是影响肽链转移酶 链阳菌素A和B组分在体内的协同作用 与核糖体非共价结合异常强大 A组分与50S结合，诱导其构象永久改变。这种改变一直持续到核糖体亚基解离 链阳性菌素对50S特殊机制 A阻断肽链延伸的开始，它仅能结合在不含氨基先tRNA的P和A位 而B能与任何步骤与核糖体结合 因此，链阳性菌素A 和B的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。 喹奴普丁-达幅普定对金葡有特殊的后效应，不仅在对数期，而且在迟滞期有后效应。而内酰胺类在迟滞期无后效应 原因是形成的奎奴普丁-核糖体-达复普定复合物，使药物浓度大大增加（体内高于体外58倍） 二、链阳性菌素的协同作用机制  肽链转移酶中心下方有一个新生太隧道，隧道狭窄部位有两个门控蛋白：L22和L4，即位红霉素结合位点 内在性为天然性，如阴性菌细胞壁有对脂溶性药物细胞膜外排机制，阻止大于500分子量的药物进入。 耐药机制 与其结构特征基本无关 有两种：内在性与获得性机制 获得性有三种： 药物靶位变异 药物分子钝化 细菌产生主动转运 这是所有细菌耐受的原因 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的： 一是红霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当AA-tRNA结合到核糖体A位并与P位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从核糖体A位到P位的转位，并刺激ptRNA 从核糖体上脱落，脱落下来的ptRNA会被ptRNA水解酶降解释放出未成熟的肽链。 一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 ① 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）； ② 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用； ③ 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。 2、甲基转移酶Erm家族催化的A2058甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在A2058的N6上单甲基和双甲基化来降低红霉素与RNA的亲和力而产生抗性，这个修饰是由S-腺苷-L-甲硫氨酸（AdoMet）依赖的甲基转移酶Erm家族催化的，Erm家族成员的序列具有24.6%～85%的同源性 3核糖体大亚基蛋白的突变引起的抗药性 L22和L4的突变 4、抗性短肽所引起的抗性 一些抗性短肽与核糖体作用，如大肠杆菌23sRNA过度表达，引起抗性，称为E-RNA 经缺失分析，只需小片段34就可以使红霉素