上海药检所 谢沐风讲义（2015年11月22日 杭州）.pptVIP

对仿制品中报告限以上的特有杂质控制逻辑树 第1步：仅积分报告限0.05%以上的杂质峰。 第2步：采用笼统法测定，如未过0.08%，则研究结束，质量标准拟定限度为原料药鉴定限0.10%或制剂鉴定限0.2%。 第3步：如超过0.08%，改用准确法测定，并厘清结构式、来源、甄别是否具备基因毒性官能团。 第4步：质量标准拟定：限度不过原料药质控限0.15%或制剂质控限0.2~0.5%。 切忌对所有报告限以上的杂质均采用准确法测定，并进行大量的、毫无意义的方法学验证。 近来“极为时髦”的基因毒性杂质研究： 欧盟：高于鉴定限杂质才要研究以排除基因毒性风险； 美国：高于界定限杂质才要研究以排除基因毒性风险； 日本：口服的、没那么多疑神疑鬼的杂质； 中国：高于报告限杂质就要排除基因毒性风险。 应答方案：针对仿制品中原料药鉴定限(0.10%)以上的杂质需厘清来源与结构式。如具备文献报道的结构式（非一般性杂质）再深入，否则无需。 A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包括F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等 质量标准拟定法：杂质定量法 ★ 虽杂质对照品法最为准确，但对照品的获得与验证令人发憷！（自行酌情定夺……）? 乐于采用“相对保留时间 - 校正因子结合法” 。(1) 杂质对照品仅用于研究时验证校正因子（如何验证）和系统适用性试验用（讲述如何配制该溶液）。如通过文献可获得校正因子，可无需购买杂质对照品。(2) 为确保相对保留时间的准确性，质量标准中必须指明色谱柱型号与具体参数。（不要认为此种方式会被看作方法耐受性不佳。耐受性与固定色谱柱型号无关！） 杂质校正因子的测定（主要针对降解杂质） 如文献报道值已翔实确凿，则可直接采用； 采用液质联用仪或其他检测手段，甄别出降解杂质结构式，随后从国外药典会或某实验室购买来（必须有纯度值），测得该杂质校正因子。 或通过自我合成制备 → 结构式确认→ 获得纯度值 → 测得校正因子（单点法即可）。 需提醒的是：无论何种途径获得的杂质对照品，纯度值无需很高，只要该值准确、误差范围以内即可。 质量标准拟定法 ★ 质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验： (1)采用杂质对照品 (2)采用强破坏试验法 (3)采用最难分离的杂质。 质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱 质量标准中杂质拟定法 —— 分类拟定 ★ 质量标准中如何制订杂质与限度 绝无必要照搬照抄既有质量标准！ 总之：应既有已知杂质的针对性测定，也有未知杂质的笼统性测定。如： ★ 杂质A不得过0.7%（根据既有质量标准）、 ★ 杂质B不得过1.0%（根据既有质量标准）、 ★ 其他最大未知杂质不得过0.5%（根据原研制剂测定结果和既有质量标准拟定）、 ★ 其次未知杂质不得过0.2%（根据ICH对制剂未知杂质鉴定限的要求）、 ★ 总杂质不得过1.5% （根据既有质量标准）。 举例：盐酸普拉克索片（规格0.25mg）的仿制 进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、12个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留 时间等。完全是“烟雾弹”！）。 研发的最高境界“有所为有所不不为、绝非使蛮劲儿和轴劲儿”，呵呵~~ 举例：复方制剂有关物质研究思路 第一步：查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是否有目标降解杂质。（应可寻找到……）第二步：通过杂质谱比较研究，对未变化/增加的杂质，质量标准中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。第三步：质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定采用杂质对照品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”（推荐前者）。第四步：不建议采用笼统法测定未知杂质。 三类仿制药的研发—— 无既有质量标准 (1) 查询文献，建立色谱条件；同时采用原料药合成的中间体验证色谱条件的系统适用性。(2) 购买1批原研制剂（如购买不来、研发休眠） (3) 进行原研品6个月的加速试验和长期试验。(4) 解读原研品，获得“杂质谱”。(5) 回到上述思路：其中降解杂质的限度设定是难点：★ 查询文献 ★ 依据临近效期的原研制剂杂质量来推定★ 进行加速试验 ★迫不得已采用杂质的毒理试验。 深度解读探求药物内在稳定性的四级”手段”（按由弱到强顺序） (1) 长期试验（包括中间试验） (2) 加速试验（重中之重、不可或缺！） ★ 杂质研究的全面性与完善性 ★ 制剂处方筛选与工艺合理性评价 ★ 制剂包装的合理性 ★ 其他诸多方面…… (3) 影响因素试验 (4) 强破坏试验 客观理解强破坏试验和影响因素试验的作用 (1) 是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、包装、贮藏、