高效毛细管电泳联用电喷雾质谱法研究新型抗癌铂配合物的稳定性（可编辑）.docVIP

高效毛细管电泳联用电喷雾质谱法研究新型抗癌铂配合物的稳定性 20 7年 12月 ChinesejoumalofAnalyticalChe而stry 1721~1725 高效毛细管电泳联用电喷雾一质谱法 研究新型抗癌铂配合物的稳定性 苏强，2‘刘清飞“吴娟芳，王义明’毕开顺 ‘刘伟平4 罗国安’2 沈阳药科大学药学院，沈阳Hool6 2 清华大学医学院，北京1仪心84 ， 清华大学化学系，北京100084 4 昆明贵金属研究所，昆明650221 摘 要 研究了新型抗癌铂配合物3，5一二异丙基水杨酸一1，2一环己二胺合铂 n SM54lll 在溶液中的稳定 性。采用高效毛细管电泳 HPCE 法，分离液中铂配合物与其降解产物，联用电喷雾质 谱 Esl一Ms/MS 检测，确证降解产物的结构。结果表明，SM54lll溶液，稳定，pH 5.0 时发生解离反应。证实该新型抗癌铂配合物SM54lll在生理pH范围的溶液中稳定。在pH4.5时，以 sM54川 色谱峰面积计算，得到降解反应速率常数K 0.133h一，‘半衰期喃 5.6h。降解产物为母体化合 物P卜0键水解断裂的单齿水杨酸一R配合物，同时观察到Pt配合物的新裂解方式，可以经过亲柱攻击和重 排反应同时脱去2个中性分子 CZH7N和HZ ，并证实其电离程度强烈依赖于电离原条件。该结果可为研究 SM541H的药代动力学和药理学提供方法和参考。 关键词 高效毛细管电泳，电喷雾一质谱，铂配合物，稳定性，抗癌药物 1 引 言 铂配合物是重要的抗癌药物之一，临床使用的有顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、奈达铂和斯特拉铂等。 此外，尚有多种不同结构的同类物质正在进行临床或临床前研究t’〕。对于其药理作用机制、构效关系、 毒性机理和耐药机理，以及剂型优化等均进行了深人研究’一〔4」，并应用于指导临床用药和新型铂类抗癌 药物的研究开发。依据其药理作用机制和构效关系，设计并合成了新的铂类抗癌药物的同类物，即保留 其顺式胺基配位和二价铂离子，作为药效基团;采用以异丙基烷基化的水杨酸作为离去基团，并同时改 善化合物的亲脂性，从而促进其透膜吸收，提高生物利用度，并阻抑其在体内的蓄积从而降低其毒性。 对制得的新化合物采用各种方法进行了表征和测定，包括元素分析 EA 、电感藕合等离子体一质谱分析 IcP一Ms 、热重一差示扫描量热分析 TG一DSC 、紫外一可见吸收光谱 uV 、红外光谱 IR 、快原子轰击 质谱 FAB一MS 和H‘核磁共振谱 NMR 分析，证实该新物质分子式为C19H3。O3NZR，分子质量为529， 化学名为顺式3，5一二异丙基水杨酸一1，2一环己二胺合铂 11 ，cis一3，5一diisopropylsalyliccycloheXan0diamin- 叩latinum n ，简称SM54111，其化学结构式如图1。初步药理药效学实验证实，该新型铂类物质与卡 铂相比较具有更高的抑瘤活性和更低的毒性5〔〕具有良好的研发前景。本实验采用高效毛细管电泳法 HPcE ，联用电喷雾一多级质谱法 ESI一MS/MS 测定该新型抗癌候选药物在溶液中的稳定性，为其制剂 研究和药代动力学研究提供依据和参考。 2 实验部分 21 仪器与试剂 P/ACEMDQ毛细管电泳仪 美国Beckman公司 ;213型pH计 德国Hanna公司 ;llooseries Lc/MSDTrap高效液相一质谱仪 美国Asilent公司 ;ID50 卜m石英毛细管 河北永年光纤厂 。甲醇、 乙睛 色谱纯，美国Fisher公司 ;NaOH、HCI、H3po4、磷酸盐、苯甲醇 分析纯，北京化学试剂公司 ; 3，5一二异丙基水杨酸 分析纯，美国Sigma公司 ，超纯水，由