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Dec 2006 * 清洁验证 Dec 2006 * GMP对清洁验证的要求 我国GMP 的要求： 第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。 附录一. 总则 药品生产过程的验证内容必须包括： 设备清洗 “设备的清洗”在GMP检查细则中归为验证工作的一部分，企业在GMP检查时有可能被要求提供相应文件。 Dec 2006 * GMP对清洁验证的要求 FDA 关于清洁验证的要求： FDA July 1993: 工艺清洁验证检查指南 Guide to Inspections of Validation of Cleaning Process 第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。 附录一. 总则 药品生产过程的验证内容必须包括： 设备清洗 “设备的清洗”在GMP检查细则中归为验证工作的一部分，企业在GMP检查时有可能被要求提供相应文件。 Dec 2006 * 清洁验证 选择的清洁参照物及理由； 取样点位置； 清洁达到的标准 Dec 2006 * 4．清洁验证。 ????4．l如果多个产品使用某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。 ????4．2少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时间后产品才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。 ????4．3设备的清洁程度可用化学或仪器方法测试。目测能检测到用取样和／或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括目检合格。 ????4．4清洁验证合格标准的制订原则： ????◇ FDA不打算为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为药品生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和能被验证的。 ????◇ 企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定。 ????◇ 化学原料药清洁验证，参见《原料药GMP检查指南》和《药品生产验证指南》(2003年)。 ????4．6新生产线的清洁验证一般可在试生产(产品验证)阶段进行，应检查： ????◇ 选择的清洁参照物及理由； ????◇ 取样点位置； ????◇ 清洁达到的标准； ????◇ 取样的方法； ????◇ 是否只取最终淋洗水样(直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将用以最终清洁的水循环一段时间，或采用搅拌方法，使水样有较好的代表性)，进行检验，证明达到清洁标准。 ????4．7有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法(使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间)，同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。 ????4．8清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。 * * * * * 、 * * * * * * * * Weight correct: 98mg 重的片，含API 19.5mg, 其标识为100mg片，含有效成分20mg, 则重量校正后的含量为：(19.5/98)/(20/100)=99% * Weight correct: 98mg 重的片，含API 19.5mg, 其标识为100mg片，含有效成分20mg, 则重量校正后的含量为：(19.5/98)/(20/100)=99% Dec 2006 * 可接受标准及结果的判定 可接受标准的来源 直接采用药典、注册文件及法规要求 如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、澄明度 以药典、注册文件及法规要求为依据，适当加严处理 如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、PH值、澄明度 根据已有的历史数据、生产经验建立中间制程标准； 如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物指标 根据文献资料、行业的一般做法 如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残留、培养基灌装染菌限度等等。 Dec 2006 * 可接受标准及结果的判定 结果的判定 直接与标准进行比对，以判定验证结果是否落在可接收标准之内。 对验证结果进行统计分析，与文献中