抗肿瘤药讲稿.docVIP

[定义] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）等，但是很大程度上仍以化学治疗为主。 [药物] 随着对肿瘤细胞生物学、分子生物学及基因组学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点；细胞增殖动力学的研究，可根据细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据。 从中草药寻找抗肿瘤有效成分和中西医结合的方法，也是我国研究抗肿瘤药物的一种重要途径。从海洋生物中寻找活性成分来预防和治疗肿瘤，越来越引起人们的重视。另外，其它学科的发展，也为肿瘤的药物治疗带来积极的影响。 [药物分类] 按作用靶点,抗肿瘤药物可分为以下两类： 以DNA为作用靶的药物，如烷化剂和抗代谢物； 以有丝分裂过程为作用靶的药物，如某些天然活性成分。 按作用原理和来源，可分为五类，是本章的基本分类方法： 生物烷化剂、如，盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、卡莫司丁； 抗代谢物、如，5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨喋呤； 抗肿瘤抗生素、如，阿霉素； 抗肿瘤植物药有效成分、如，长春碱、紫杉醇； 抗肿瘤金属化合物等，如，顺铂、卡铂，等。 本节教学大纲要求 掌握：烷化剂类药物的结构类型和作用机制； 盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、理化性质、体内代谢及作用特点。 熟悉：塞替派、卡莫司汀、白消安的结构及临床应用； 环磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。 了解：烷化剂类药物的发展； 金属铂配合物的发展及构效关系。 [作用机理] [副作用] [结构类型] 生物烷化剂也称烷化剂，是抗肿瘤药物中使用得最早，非常重要的一类药物。 这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或活性亲电性基团的化合物，它们能与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基，羧基、磷酸基等）进行亲电反应并以共价结合，使其失去活性或使DNA分子发生断裂，从而发挥很强的抗肿瘤作用。 生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、消化道上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，会产生许多严重副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。同时易产生耐药性而失去治疗作用。 按化学结构，目前在临床使用的生物烷化剂药物可分为： 氮芥类、如 盐酸氮芥，环磷酰胺，氮甲； 乙撑亚胺类、如 噻替哌； 亚硝基服类、如 卡莫司丁； 磺酸酯及多元醇类、如 白消安； 三嗪和肼类，如 顺铂，卡铂 等。 [药理作用] [结构特征] [作用机理] [稳定性] 本品作为抗肿瘤药物，主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。其发现源于芥子气，是种烷化剂毒剂。 盐酸氮芥的分子与其他氮芥类化合物一样，由二部分组成，即烷化基部分（双( 氯乙氨基）及载体部分（本品的载体为甲基），如图： 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基；载体部分的改变可改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，还可降低药物的毒副作用，提高选择性。 脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 脂肪氮芥的烷基化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度，脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。 本品在水溶液中很不稳定，在pH7以上时，其水溶液可发生分解反应而失活。水溶液在pH为3～5时比较稳定。故，其注射液应调pH位弱酸性。 [结构修饰] 为降低盐酸氮芥对造血系统等的严重副作用，提高作用选择性，对其化学结构进行修饰，并找到一些活性衍生物。 为了改变这一缺点，以氮芥为先导化合物进行结构修饰，其根本原理是通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低其毒性的作用，但这样的修饰也降低了氮芥的抗肿瘤活性。 （1）在氮芥的氮原子上引人一个氧原子，得到氧化氮芥（Mechlorethaminoxide）。氧原子的引入使氮原子上的电子云密度减少，因而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，也使毒性和烷基化能力降低，抗瘤活性也随之降低。Mechlorethaminoxide在体内通过被还原成氮芥而发挥作用（脂肪氮芥类）。 （2）另一种结构修饰方法是将氮原子上的R基进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥。芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环