遗传学精品教学（南京大学）第二章 DNA结构与遗传信息传递 2015.pptVIP

DNA序列分析—碱基替换 突变 突变类型 点突变 稳定突变、动态突变 碱基替换 转换、颠换 插入、缺失 同义突变 错义突变 无义突变 移码突变 框内突变 基因扩增 DNA大片段缺失、重复 病理性突变 各种类型可能的病理性突变比例 无义突变和移码突变： 60％ 稀有的错义突变： 20％ DNA大片段缺失或重复： 20％ 微小突变 突变病因学（功能）作用的评估 患者家族资料的疾病关联性分析 分子流行病学病例对照分析 突变基因的功能分析：?蛋白质相互作用分析；?基因产物的细胞定位分析；?生物信息学分析。 注意：检出突变的性质评估：病理性？无害突变？ 基因多态性 多态性（polymorphism）:指一个生物群体中，同时存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele），称基因多态性（genetic polymorphism）。 本质上，多态性是产生于基因水 平上的变异。对于一个体而言， 基因多态性碱基顺序终生不变， 按孟德尔规律遗传。 两种重要的多态性：SNP， DNA片 段拷贝数变异 。 个体化 医学 Variant alelle with frequency in more than 1%. 单核苷酸多态性（SNP） 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)：基因组序列中由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种。 SNP占所有已知多态性的90%以 上，在人类基因组中广泛存在， 平均约1000个碱基对中就有1个。 人类基因组中存在的DNA片段拷贝数变异（Copy number variation, CNV） 必威体育精装版的研究表明，中DNA拷贝数变异 (CNVs)人类基因组序列多态性的表现形式之一—— common copy-number polymorphisms (CNPs)。 Redon et al在人类基因组识别了1,447个CNVs，至少涉及12% 的基因组序列。 近年发展的可用于疾病诊断的组学分析技术 分子核型分析：染色体微阵列分析 正常拷贝 21三体综合征 染色体微阵列分析 22q11.21 duplication (2.8Mb) 16p11.2deletion (623kb), 自闭症 外显子组测序： 利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕获、富集。 高通量测序技术对捕获片段测序。 高效检出受检样本存在DNA变异。 对遗传基础（靶点）不明的遗传病，复杂性遗传病分析的有效工具。 外显子测序主要流程 测序结果的生物信息学分析 SNP，微小的突变（ insertion or deletion，Indels）； 检出基因变异的注解； 表型相关候选基因的筛选； 1000 Genomes Project Describing the genomes of 1,092 individuals from 14 populations; Providing a validated haplotype map of 38 million SNPs, 1.4 million indels and over 14 thousand larger deletions; The individuals from different populations carry different profiles of rare and common variants; The low-frequency variants show substantial geographic differentiation, which is further increased by the action of purifying selection. Nature 2012; 491:56-65. 英国首相宣布，为10万名患有癌症和罕见疾病的英国病人进行全基因组测序。 Common variation— common disease (CV-CD) Rare variation— rare disease (RV-CD) 人类各种疾病均有其遗传学基础 常见病遗传的研究方法 流行病学研究通过比较在遗传相关个体间和在一般群体内疾病的发病率，证明了遗传因素在常见病和畸形中的重要作用： 家族研究（家族成员发病与一般人群比较，考虑亲属系数）； 双生子研究（单卵和双卵双生子的比较）； 家庭中血缘关系与收养关系人员的对照研究. 亲属 受累亲属 发病率（％） 增高倍数 （与一般人群比较） 一级 同胞 4.1 40 倍 子女 3.5 35 倍 二级 姑和叔 0.7 7 倍 侄儿女 0.8 8 倍 三级 一级