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SYP-9080合成工艺研究 2016.7.28 沈阳中化农药化工研发有限公司 杀虫剂研发部 4 SYP-9080简介 1 2 3 工艺路线研究 反应杂质研究 晶型研究 1. SYP-9080简介 四氯虫酰胺是沈阳化工研究院以氯虫苯甲酰胺为先导发现的高杀虫活性化合 物，实验代号：SYP-9080。 四氯虫酰胺对鳞翅目害虫具有很好的防效，与氯虫苯甲酰胺相比，原料成本 较低。 2014年上市，至2015年底销售额超过1亿元RMB。 氯虫苯甲酰胺 杜邦公司，2002 四氯虫酰胺 沈阳化工研究院，2008 +CH3SO2Cl 2. SYP-9080工艺路线研究 施学庚. 四氯虫酰胺合成路线探索. 硕士论文, 2013. 2. SYP-9080工艺路线研究 以三氯吡啶计，总收率约为31%。 李斌、吴鸿飞等，一种苯甲酰胺类化合物制备方法，WO2009121288。 杨辉斌、李斌等，一种1-(3,5-二氯吡啶-2-吡啶-2-基)-吡唑酰胺类化合物的制备方法，ZL201010292874.0。 3. 反应杂质研究 P ≥ 95% 3.1. 脱水关环杂质 3. 反应杂质研究 3.1. 脱水关环杂质 　MS:化合物的分子离子峰为[M+1]+：m/z=519.9。 3. 反应杂质研究 脱水关环杂质的结构确定及产生的可能机理： 定向合成： Gaddamidi V.,*, Scott M. T., et al . Metabolism of [14C]?Chlorantraniliprole in the Lactating Goat J. Agric. Food Chem. 2011,59,9424–9432. 3. 反应杂质研究 3.2. 稠环杂质 目标物含量不断降低 P≥95%， 直降至 P≤75%， 3. 反应杂质研究 3.2. 稠环杂质 　MS:化合物的分子离子峰为[M+1]+：m/z=334.8。 3. 反应杂质研究 稠环杂质的结构确定及产生的可能机理： 定向合成： Sharma A. K., Zimmerman W. T., et al. Hydrolysis of Chlorantraniliprole and Cyantraniliprole in Various pH Buffer Solutions. J. Agric. Food Chem. 2014,62,3531–3536. 3. 反应杂质研究 3.3. 卤素杂质 1%-50%，无法分离。控制反应温度，减少副产物生成。 3. 反应杂质研究 二氯亚砜氧化机理推测： Chen L., Yang H.B., et al. A Facile Preparation of Pyrazole-carbonyl Chlorides From Pyrazoline-carboxylic Acids. 16th Tetrahedron Symposium Asia Edition,2015. 3. 反应杂质研究 3.4. 关环杂质 收率波动较大64-82%。 3. 反应杂质研究 3.4. 关环杂质 　MS:化合物的分子离子峰为[M+1]+：m/z=519.9。 -CH3 -CH 3. 反应杂质研究 杂质结构确定： 定向合成： 吡唑甲醛的产生： 李斌, 杨辉斌, 王军锋, 丛云波, 李志念, 许宏彩. 吡唑基喹唑啉酮类化合物及其应用。ZL201010212405.3。 3. 反应杂质研究 3.5. 三唑并吡啶杂质 MS:[M]+：m/z=459.9。 三氯吡啶肼经关环、溴化、水解得到吡唑酸，通过乙醇/水体系重结晶，母液中得到杂质，黄色固体。 3. 反应杂质研究 Purity=98% M+1：286.0 Py-H Py-H -CH2- -CH3 C H N （1) 46.29 3.281 14.86 (2) 46.32 3.258 14.81 (3) 46.33 3.233 14.81 2 3 4 5 1 3. 反应杂质研究 通过改变吡唑酸精制条件，有效控制了该杂质。 4. 晶型研究 干燥后样品核磁谱图中存在溶剂峰； 不同精制方法得到的标样熔点相差20℃； 不同批次的原药，制剂理化性质差异很大。 存在多晶型体 4. 晶型研究 固体A：存在两个熔解过程 固体B：一次熔解过程 不同固体形式的DSC图： 单晶衍射图 晶胞堆积图 4. 晶型研究 X射线单晶衍射结果： 4. 晶型研究 晶型A XRD图 晶型B XRD图 不同晶型的XRD图： SYP-9080 转晶研究 空白对照 过程控制 小结 通过工艺路线研究，确定了较佳工艺路线。 通过杂质研究，确定主要杂质结构，优化了工艺条件， 使总收率12.8%提高到31.1%。 通过了晶型研究，明确了9080的多晶型体及转晶条件。 致谢