第10章表观遗传学教学课件.ppt

基因组含有两类遗传信息 一类是传统意义上的遗传信息，即DNA序列所提供的遗传信息； 另一类是表观遗传学信息，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。 什么是表观遗传学 表观遗传变异(epigenetic variation)：在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化。它是不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。 表观遗传学（ Epigenetics ）是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。 表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变。 一、DNA甲基化 甲基化是基因组DNA的一种主要表观遗传修饰形式,是调节基因组功能的重要手段。 CpG岛(CpG island) CpG常成簇存在，人们将基因组中富含CpG的一段DNA称为CpG岛(CpG island)，通常长度在1kb～2kb左右。哺乳动物基因组中CpG岛总居基因起始点附近，故常作为分离基因的一个标志, 体内甲基化状态有三种 持续的低甲基化状态 诱导的去甲基化状态 高度甲基化状态 持续的低甲基化状态 如持家基因(house-keeping genes)，又称管家基因，是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因与核糖体蛋白基因等。 诱导的去甲基化状态 如发育阶段中的一些基因，在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原处于甲基化状态的基因，也可被诱导去除甲基化(demethylation)而表现出转录活性。 高度甲基化状态 如女性的一条缢缩的X染色体 高度甲基化抑制转录的可能原因 (1)甲基化加强了阻遏蛋白或降低了激活蛋白与DNA的结合； (2)甲基伸入DNA空间结构的大沟，影响了DNA与结合蛋白的作用； (3)甲基化改变了DNA各构象间的平衡，如B-DNA转变成Z-DNA，从而影响了DNA专一序列与相应蛋白的结合； (4)将转录因子识别的DNA序列，转变为转录抑制物的结合位点。 DNA甲基化相关酶 重新甲基化酶 维持甲基化酶 去甲基化酶 二、X染色体失活 在雌性哺乳动物中，两条X染色体有一条是失活的,称为X染色体的剂量补偿(dosage compensation)。 巴氏小体（barr body） 箭头示巴氏小体 X染色体失活的机制 X染色体失活被X失活中心(X-inactivation center，Xic)所控制，是一种反义转录调控模式。这个失活中心存在着X染色体失活特异性转录基因Xist(X-inactive-specific transcript)，当失活的命令下达时，这个基因就会产生一个17kb不翻译的RNA包裹在合成它的X染色体上，引发X染色体失活。X失活中心还有“记数”的功能，即保持每个二倍体中仅有一条X染色体有活性，其余全部失活，但机制不明。X染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA甲基化来维持。这种失活可以通过有丝或减数分裂遗传给后代。 三、 基因组印记 孟德尔遗传规律认为遗传物质不论来自双亲中的哪一方，都具有相同的表型效应，等位基因不会因为位于不同亲代来源的染色体上而产生不同的效应。20世纪50年代末，发现果蝇的白眼基因座的一些等位基因在子代中有不同的表达，这取决于该等位基因来自父方还是母方。 四、蛋白质感染因子 酵母中的遗传效应； 包括人类在内的哺乳动物神经疾病的致病因子。 1. 酵母朊粒的遗传 酵母中sup35蛋白质 [PSI+]与[psi-]的区别 [PSI+]细胞中的Sup35蛋白质成簇出现在分立的基因座中，而在[psi-]细胞中，该蛋白质扩散在胞浆内。 在体外，来自[PSI+]细胞的Sup35蛋白质形成淀粉样纤丝——这些纤丝是特征性地含有大量β片层结构。影响蛋白质结构的一些条件所起的作用指出了，这是蛋白质构象(而不是共价修饰)的参与。复性处理可使失去[PSI+]状态。 2. 朊粒在哺乳动物中引起疾病 目前已发现的朊粒疾病 羊搔痒症（scrapie） 疯牛病(BSE) 克雅氏病(CJD) 库鲁（Kuru）病 PrP 蛋白的互作限制表明 感染需要有内源的蛋白质，假设是它提供了被转换成感染因子的原料。 病因并不是除掉了PrPc形式的蛋白质，因为没有PrPc的小鼠能正常地存活。疾病是起因于PrPSc的功能获得。 五、位置效应多样性 位置效应多样性（position effect variegation, PEV）是因靠近异染色质而造成的基因表达沉默。 六、组蛋白密码 组蛋白经共价修饰而发生乙酰化、甲基化和磷酸化， 从而提供一种识别的标志,为其它蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，称为组蛋白密码(histone code)。 七、RNA干扰 RN