第三章节癌基因与抑癌基因-癌基因幻灯片.pptVIP

2、Mdm-2基因与肿瘤 Mdm-2基因高表达时呈现癌基因的功能，Mdm-2蛋白可与p53和RB蛋白相结合而使其功能失活，这是Mdm-2蛋白促进癌细胞生长的重要机制之一。 一些研究表明多种因素可以影响Mdm-2，如紫外线照射可诱导Mdm-2蛋白的表达，Rb，Abl基因分别通过作用于Mdm-2基因而影响细胞的增殖分化的平衡。在多种肿瘤(如胃癌)中有Mdm-2扩增，有关Mdm-2和p53基因在G1期的作用靶点及相互之间的调节作用，以及与肿瘤发生、发展的关系有待深入探讨 七、细胞周期蛋白与肿瘤 1、生物学特性 细胞周期受一系列因子的共同调控，其中最主要的正调因子是一组Cyclin蛋白（细胞周期蛋白）。它们与细胞周期素依赖性激酶（cyclin-dependent kinases CDKs）相结合而对细胞周期一系列控制点发挥调节作用，其中最重要的控制点为G1晚期的R点，经过此点细胞则不可逆地进入分裂期，当细胞受刺激进入周期后最早表达的是CyclinD，CyclinD通常与CDK4结合，在有些细胞中也与CDK6结合促使细胞通过R限制点。 CDK4 CyclinD + + Rb蛋白低/非磷酸化 Rb蛋白磷酸化 (E2F) + G1期 S期 G1期 S期 2、细胞周期蛋白与肿瘤 已知有三种类型的CyclinD(D1、D2和D3)。现已证明CyclinD1和D2变异可起癌基因的作用。CyclinD合成增加会导致细胞周期的进程不再依赖于生长因子而与肿瘤发生有关。 在一部分淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和食道癌中检测到CyclinD1的过度表达。一些实验结果表明细胞周期蛋白基因的变异是细胞增殖异常的重要原因之一。 八、端粒酶与肿瘤 1、端粒 染色体端粒（telomere）是位于细胞染色体末端由端粒DNA和端粒蛋白质构成的一种特殊结构。端粒DNA由（TTAGGG）n 短片段序列重复串联组成，长约2～20kb。端粒在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长寿命等方面有重要作用，并与细胞凋亡、细胞转化和永生密切相关。 正常细胞每分裂一次，端粒缩短一次，每次丢失约50-200个核苷酸，经过若干分裂周期后。端粒缩短到临界长度，细胞进入凋亡，端粒缩短限制了细胞增殖能力。 2、端粒酶及其生物学特性 端粒序列的复制依赖于端粒酶。端粒酶是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，具有逆转录功能，它能以酶分子内部的RNA为模板，复制端粒DNA重复序列并加到染色体末端以维持端粒的长度。 端粒酶有3个亚单位组成： 1）RNA亚单位TR(telornerasc RNA)、 2）催化亚单位TERT(telomerase reverse transcriptase) 3）相关蛋白 TEPl(telomerase-associated protein 1)。 人类TERT(hTERT)是由1132个氨基酸残基组成，分子量为127kDa。端粒酶的活性与hTERT基因表达水平高度相关，它能被多种转录因子、癌基因、抑癌基因调控。 3、端粒酶与肿瘤 绝大多数正常体组织细胞（造血干细胞、生殖细胞和部分胚胎细胞有低水平的端粒酶活性）和良性肿瘤的端粒酶为阴性，而超过80％以上的永生化细胞系及大多数肿瘤组织中检测到活化状态的端粒酶。 因此普遍认为端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。端粒酶的活化涉及了一系列基因表达和调控的变化，从而导致细胞增殖分化的异常。端粒酶基因也可被认为是癌基因的一个重要成员。 到1997年为止 国内外专家已对20种肿瘤1700余病例进行端粒酶活性检测，发现端粒酶活化在恶性肿瘤中的阳性率为85-95%。 专家认为端粒酶活性可作为为恶性肿瘤标记物，用于恶性肿瘤的诊断和微转移的检测。也有通过抑制端粒酶活性来治疗肿瘤的报道。 九、从肿瘤细胞多样性、基因多态性和基因 变异多样性认识肿瘤生物学行为的复杂性 研究表明 同一器官的肿瘤可表现为不同的组织学类型 （如胃癌可分为弥漫型和肠型） 同一组织类型的肿瘤中 可由多种不同类型的