[医药卫生]缓控释与靶向制剂.pptVIP

第十六章 缓释与控释制剂 一、概述 定义 缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 迟释制剂：包括胃滞留、小肠迟释和结肠迟释的制剂。 特点 减少给药次数 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用 减少用药总剂量 类型 骨架型：亲水凝胶、小丸、微球等 膜控型：微孔膜包衣片（小丸）、微囊、包衣微球、肠溶胶囊等 渗透泵型：渗透泵片（胶囊）等 脉冲式或自调式 植入型 常用辅料（除赋形剂、附加剂外） 阻滞剂：疏水性强的脂肪类或蜡类（溶蚀性骨架、缓释包衣），肠溶材料（包衣阻滞） 骨架材料：疏水性骨架（脂肪、蜡类）、亲水凝胶骨架（MC、CMC-Na、HPMC、PVP等）、不溶性骨架（EC、丙烯酸树脂等） 包衣材料： 增稠剂： 二、缓释、控释的原理和方法 （一）溶出 Noyes-Whitney 方程 制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制药物粒子大小 （二）扩散 1. 通过包衣膜扩散 （1）水不溶性膜 Fick定律 （2）含水性孔道的膜 2. 通过聚合物骨架扩散 Higuchi方程 包衣 制成微囊 制成不溶性骨架片剂 增加粘度以降低扩散速率 制成乳剂 植入剂 三、缓释、控释制剂的设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 药物的性质 解离度与水溶性（0.1g/L） 分配系数 稳定性 剂量大小（0.5~1.0g） 2. 生物因素 生物半衰期（小于1小时、大于12小时不宜） 吸收 代谢（首过效应） 昼夜节律 药物的运行状态 （二）缓释、控释制剂的设计 药物的选择（半衰期2~8h） 设计要求：生物利用度，峰浓度与谷浓度之比 四、缓释、控释制剂的处方与制备技术 （一）骨架型技术 不溶性骨架、溶蚀性骨架、亲水凝胶骨架 （二）膜控技术（适于水溶性药物） （三）渗透泵技术 特点：释药恒定均匀，不受胃肠道pH值、蠕动快慢、胃排空时间及个体差异的影响。 组成： 药物、 半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物等）、 渗透促进剂（调节片内渗透压，使内部渗透压为外界的5~6倍，常用：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇及它们的混合物等）、 推动剂（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚氧乙烯、聚炳烯酸等） 类型：单室、双室 （四）生物粘附技术 七、植入剂 类型 生物相容、生物不降解型：硅橡胶、聚酰胺、乙烯-醋酸乙烯共聚物 生物降解型：聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚已内酯、壳聚糖等 微型泵 经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。 1981年 第一个经皮给药系统上市 11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁 和利多卡因 40－50种正进行评价、试验 透皮给药系统优点： １)经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异。 ２)一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔。 ３)可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免其它服给药方法引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。 ４)使用方便，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，病人易于接受，特别适合于老人或不宜口服的病人。　　 透皮给药系统的局限性： ①不是所有的药物都适于制备透皮给药系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物； ②由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才是制备透皮给药系统的理想候选药物； ③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。 皮肤的结构和生理 表皮 角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层 真皮 皮下组织 皮肤附属器 毛发 皮脂腺 汗腺 二、药物通过皮肤的途径 角质层是由10～20层死亡的扁平角质细胞形成的层状结构，是药物渗透的主要屏障。角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。 活性表皮处于角质层和真皮之间，厚度约50～100μm，系活细胞组成，细胞膜具脂质双分子层结构，细胞内主要是水性蛋白质溶液，在某些情况下，这种水性环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障。 表皮下方为真皮，由疏松结缔组织构成，平均厚度1～2mm。毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器分布于