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急性毒性试验 急性毒性试验 一、急性毒性的概念 急性毒性（acute toxicity） 机体一次或24h 内多次接触外源化学物 后在短期内（最长14天）所产生的毒性效应， 包括一般行为和外观改变、大体形态变化以 及死亡效应 急性毒性的概念 需要注意 急性接触的次数 一次，24h多次 中毒效应出现的时间 不仅以接触毒物后毒性症状出现的时间，主 要以接触毒物的时间，观察时间：7~14天 强度 一次性大剂量，中毒症状明显，常发生死亡 二、急性毒性试验的目的 求出致死剂量及其他急性毒性参数 观察中毒表现、毒作用强度和死亡情况， 初步评价毒物的毒效应特征 为其他毒理试验提供接触剂量和选择观 察指标的依据 为毒理学机制研究提供线索 急性毒性的参数 半数致死剂量：LD50 急性毒性的参数 剂量-反应曲线 急性毒性的参数 ED,TD 急性毒性的参数 TD 急性毒性的参数 急性毒作用带：Zac=LD50/Limac LD50 的几种计算方法 霍恩法（Horn） 平均移动内插法（ moving average interpolation） 改进寇氏法 Bliss法 最大似然性法（maximum likelihood method），最精确的计算方法 三、急性毒性试验方法的要点 总体原则 实验动物 染毒途径 染毒剂量 观察周期 观察指标的选择、计算方法和评价 剂量选择 参考新化学物的理化性质 参考相关资料 先用少量动物，以较大的剂量间隔染毒，找 出10%-90% （或0%-100% ）的致死剂量范 围，然后设计正式实验的剂量和分组 根据试验所选的LD50计算方法确定剂量组数 剂量选择 各组剂量的计算 i = （lgLD90-lgLD10 ）/ （n-1） 或 i = （lgLD - lgLD ）/ （n-1） 100 0 i为组距，n为设计的剂量组数。以最 低剂量值（LD0 或LD10 ）的对数剂量加上 一个i值，即是第二个剂量组的对数剂量， 依次类推直至最高剂量组 i一般为1.2～1.5，根据受试物毒性，如 i一般为1.2～1.5，根据受试物毒性，如 果毒性大，则比值相对要小一些，如果 果毒性大，则比值相对要小一些，如果 毒性小，则可以相对大一些。 毒性小，则可以相对大一些。 剂量选择 不必计算LD50 化学物LD50大于2g/kg 或5g/kg，表明毒 性不大 我国药品的毒理研究指导原则规定要以 最大容积最高浓度给予动物后未见死亡 （五） 毒性作用观察 全面观察动物的各种反应和变化，仔细分析 实验动物在染毒后出现的中毒表现、剂量效 应、时间分布。观察记录的内容： 中毒体征及发生过程 死亡情况和时间分布 体重 病理形态学变化 毒性作用观察 中毒体征及发生过程 详细观察和记录动物出现的中毒体征 发生时间 体征发展的经过 • 各个系统的特征 • 初步确定急性毒性靶器官 • 不同表现提供毒性机制的信息 续表6-1