[临床医学]关于胰岛素研发的PPT一.pptVIP

胰岛素的研发 内 容 胰岛素的结构差异与临床优势 2 3 1 胰岛素的历史 胰岛素的药物动力学 诺和诺德：质量的保证、一体化的服务 2 3 生产工艺的差异与临床优势 胰岛素的发现 James B Collip (化学家) Frederick G. Banting (医生) 获1923年 诺贝尔医学奖 Charies H Best (学生助理) J.J.R Macleod (生理学家) 获1923年 诺贝尔生理学奖 1921年 —— 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床 胰岛素的诞生 为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献 将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日 胰岛素初次在临床使用 胰岛素治疗后 胰岛素治疗前 1922年1月1日，Banting和Best给14岁的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平 另一位糖尿病儿童则因之活至76岁 胰岛素正式使用于临床 胰岛素发展历程 胰岛素的结构差异与临床优势 2 3 1 胰岛素的历史 胰岛素的药物动力学 诺和诺德：质量的保证、一体化的服务 2 3 生产工艺的差异与临床优势 内 容 正常的胰岛素分泌与血糖水平的 关系 正常人胰腺分泌的胰岛素首先作用于肝脏 胰岛素 葡萄糖摄取 肝糖产生 脂肪沉积 葡萄糖摄取 肝脏是胰岛素作用的首要靶器官 靶细胞 组织储库 降解 循环胰岛素 溶解 解聚 扩散 抗体 – 结合 自由胰岛素 吸收 分布 作用 给药 饮食 运动 反调节 降解 肾脏排泄（1%） 肌肉及脂肪10%-20% 肾脏10%-20% 肝脏60%-80% 清除 β细胞 胰岛素制剂 生物作用 外源性人胰岛素的代谢情况 影响吸收的主要因素： 胰岛素的交联状态 胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间 胰岛素的种类、浓度、容量 胰岛素剂量大，即容量大，则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长 注射部位毛细血管密度、胰岛素的通透性 短效人胰岛素的吸收动力学 皮下给药短效人胰岛素：血浆胰岛素轮廓呈非正常生理状态 通过一些合乎逻辑的策略（如胰岛素类似物），在某些范围内， 不恰当的血浆胰岛素整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正 皮下注射短效人胰岛素与进餐之间的重要时间间隔 当食物被摄入时，胰岛素达峰时间与血糖升高同步非常重要，因此注射时间尤为关键 在进餐前30-60分钟注射短效人胰岛素，餐后血糖的漂移将会降低 进餐即刻注射速效胰岛素类似物与餐前30分钟注射短效人胰岛素制剂可以获得相似甚至更好的血糖控制 吸收的变异性 胰岛素抗体的作用 具有循环胰岛素储库的作用 理论上，可能激发无法预料的低血糖的发生，但机率小 胰岛素从血浆中的消失 健康人：血浆中胰岛素寿命3-5分钟 病理状态会影响胰岛素的清除率：如肝病、尿毒症等 降解及排泄 介导胰岛素降解的主要器官：肝脏（60%-80%）、肾脏（10-20%）、外周组织 胰岛素清除：肝脏通过受体介导、肾脏通过肾小球及受体介导 循环中的胰岛素动力学 内源胰岛素首要靶器官是肝脏 皮下注射后人胰岛素的交联状态，即从胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间，是影响胰岛素吸收的主要因素 人胰岛素注射剂量大则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长 皮下注射短效人胰岛素，胰岛素水平呈非正常生理性水平， 通过一些合乎逻辑的策略，在某些范围内，不恰当的血浆胰岛素 整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正 不同注射部位胰岛素吸收速率不同 小结 胰岛素的结构差异与临床优势 2 3 1 胰岛素的历史 胰岛素的药物动力学 诺和诺德：质量的保证、一体化的服务 2 3 生产工艺的差异与临床优势 内 容 胰岛素的三维结构 用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体 两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体 作为胰岛素的储存形式，在胰岛素 制剂注射到人体内也需要经过由六 聚体解离为二聚体，再分解为单体 释放入血液被利用的过程 基因重组胰岛素 胰岛素发展史上的第一次革命 解决免疫原性问题 人胰岛素的产生，降低了免疫源性 胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和 30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异 人胰岛素的一级结构 类似物 解决模拟生理的问题 胰岛素发展史上的第二次革命 目前人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌 Kaarsholm and Ludvigsen. Receptor 1995;5:1–8 胰岛素分子修饰位点 地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp