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【疾病名】胆管癌 【英文名】carcinoma of bile duct 【别名】cholangiocarcinoma；胆管细胞癌 【ICD 号】C24.9 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 细胞动态研究显示，胆管上皮细胞在增生、不典型增 生、原位癌以及浸润性胆管癌过程中，胆管上皮增殖活力的变化与以下因子有 关： (1)IL-6与HGF：IL-6和HGF是潜在的促有丝分裂剂，胆管上皮细胞的恶 性转化与 IL-6、HGF以及 IL-6/gp130、HGF/Met为基础的自分泌和旁分泌控制 通路有关。MAPK级联途径是通过HGF/Met和IL-6/gp130信号通路调节良性及 恶性胆管上皮细胞生长的重要信号通路。胆管癌细胞中的HGF mRNA及 Met的表 达异常。在无血清培养基生长的胆管癌细胞能自发地产生HGF，导致 Met自磷 酸化，预示着胆管癌细胞能通过HGF/Met自分泌途径调节生长。IL-6蛋白以及 mRNA可以在体内肝内胆管癌细胞以及体外培养胆管癌细胞系中检测到。IL-6通 过IL-6受体复合物亚单位刺激肝内胆管癌细胞增殖，预示 IL-6通过受体介导 的信号传导途径。事实上，体外培养胆管上皮细胞以及胆管癌细胞均表达 met 和gp130 mRNA及蛋白，但胆管癌细胞表达水平更高。外源性HGF或IL-6分别 诱导 Met或gpl30磷酸化。90%的肝内胆管细胞癌患者可以在血浆中检测到 IL- 6 水平升高。肿瘤抑制基因的激活或缺失可以引起肝内胆管细胞癌患者 IL-6水 平的变化。p53 及RB基因均与 IL-6抑制位点结合在一起，暗示肿瘤抑制基因 的失活可能导致 IL-6的合成增强，活性增加。胆管癌患者中可以经常检测到 c-erbB-2的表达缺失，意味着 c-erbB-2癌基因参与了胆管癌的发生。c-erbB- 2 可以作为胆管上皮细胞恶性转化的表型标记物。胆管上皮细胞的恶性转化， 肿瘤形成可能是其基因受损，凋亡激活失败的结果。 (2)Bcl-2：Bcl-2是新的癌基因，由于具有抗凋亡功能，称为细胞死亡调 节因子。Bax 是Bcl-2家族的一员，能促进细胞死亡，它与Bcl-2 的相互作用 对调节细胞凋亡途径也是必要的。研究发现，胆小管及小叶间胆管Bcl-2 蛋白 表达较强，而在大的肝内胆管表达弱，凋亡启动子Bax在整个胆管树中均有表 达。Bcl-2蛋白家族主要通过调节凋亡细胞的死亡及更新保持胆管上皮细胞的 稳态。Bcl-2的表达改变可能是胆管上皮细胞恶性转化的机制。Bcl-2的过表达 可能通过 Bcl-2 抑制生理学上的细胞更新延长细胞寿命导致细胞恶性转化。免 疫组化表明胆管细胞及胆管细胞癌普遍表达 Bcl-2 基因。Ito等免疫组化研究 发现，Bcl-2蛋白阳性表达率在胆管细胞癌为 31.7%，在肝外胆管癌为 44.7%。 陈汝福等报告肝门部胆管癌组织中Bcl-2 阳性表达率为 66.7%。Bcl-2蛋白在恶 性细胞的表达是非恶性胆管上皮细胞的 15 倍，反义的寡核苷酸能降低胆管癌细 胞Bcl-2蛋白 50%的表达。Bcl-2的失调节导致肿瘤抑制基因p53的失活，p53 可以抑制 Bcl-2 的表达。在胆管细胞癌，Bcl-2的表达与淋巴结转移、血管侵 袭、 i-67 标记指数、p53 变异、细胞凋亡的发生率呈负相关。 (3)nm23：人类 nm23基因定位于 17 号染色体，编码 17 d 蛋白，它存在两 个主要亚型，即 nm23-H1和nm23-H2，二者具有高度同源性，但有其各 自的调 节机制。nm23-H1与抑制肿瘤转移能力有关。nm23-H1基因作为抑制基因参与调 控胆管癌细胞的分化和转移过程，nm23-H1基因表达水平的降低，可能是胆管 癌转移的重要原因之一。nm23基因表达的启动方式或抑制机理可能很复杂。 究发现，良性肿瘤对照组及转移淋巴结对照组 nm23-H1 染色均为阴性。可以推 测，在肿瘤形成初始并没有 nm23-H1的表达，而是随着肿瘤的进展，由于某种 机理而启动其表达，并随肿瘤的发展而逐渐增强；在肿瘤发展过程中，肿瘤针 对nm23-H1的表达而启动某种反抑制机理，使 nm23-H1表达减弱甚至消失，从 而增强转移能力。向人胆管癌细胞 QBC939 转染含有全长 nm23-H1cDNA的真核表 达载体，可改变胆管癌细胞 nm23-H1基因表达。nm23-H1基因有诱导胆管癌细 胞凋亡的作用，并参与调控Ⅳ型胶原酶及黏附分子的合成，从而影响细胞的浸 润和转移 。 (4)转化生长