8 药物基因组学与临床用药PPT.ppt

* 儿茶酚-O甲基转移酶（COMT） 在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用。广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中，催化含有儿茶酚集团化合物的O-甲基化反应。 红细胞COMT活性在白种人群中呈三态分布：酶活性较高和较低的个体各占25%，中等酶活性的个体占50%。 人类COMT基因位于第22号染色体q11.1~q11.2区带上，含有6个外显子。 亚洲人COMT平均活性要高于白种人。 * S-Adenosyl- homocysteine COMT Inactive metabolite SAM Active catecholamine * 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT) 硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。 其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15 倍的6-MP 可成功治疗这些患者。 * Prevalence of TPMT Genotypes Three major SNPs (single gene) define mutant alleles (v) Common: TPMT *3A (85%), TPMT *3C (5%), TPMT *2 (5%), Rare: TPMT *3B (1:120,000) Remaining allele: TPMT*3D, but also contains TPMT*3A SNP Two Mutant Alleles v/v Homozygotes 100 None or Low TPMT Activity One Mutant Allele wt/v Heterozygotes 3,300 Intermediate TPMT Activity No Known Mutation wt/wt Wild Type 26,600 High TPMT Activity Newly Diagnosed ALL Patients Per year 30,000 * 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。 G6PD为一性联酶，编码基因位于X染色体长臂，表现多态性。 G6PD缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度。 * * G6PD缺乏使NADPH生成减少，GSH随之减少，且稳定性下降。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆(含蚕豆素)等时，氧化性药物在红细胞内生成H202，使还原型谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血。 G6PD缺乏者应避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。 * 二、药物转运蛋白的遗传多态性 先天性缺乏内因子，能导致小肠对Vit B12的吸收 遗传性果糖不耐受是一种常染色体隐性遗传 乳糖不耐受是低乳糖酶表达水平受限 P-糖蛋白过量表达与肿瘤细胞的多药耐药性有关 Absrption of Vit B12 血浆蛋白的表达出现异常会影响游离血药浓度和药物的分布。 白蛋白的24种主要变异型 ? 1酸性糖蛋白的3种变异型 甲状腺素运载蛋白的变异型 运铁蛋白变异型 铜蓝蛋白的变异型 Intestinal Iron Absorption Dcytb Fe+3 Fe+2 H+ Fe+2 H+ DMT1 FPN1 Fe+2 Fe+3 Heph Tf ? Fe+2 Lumen Circulation 吸收 转运 三、药物作用受体的遗传多态性 * CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。 CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。 * * 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 细胞色素P4502C9 ( CYP2C9） * * 编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。 CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％~4.5％。 * * 细胞色素P4502C19 ( CYP2C19） CYP2C19 亦是多态性表