细胞凋亡参考课件.ppt

内质网路径细胞凋亡相关因子; 内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所同时也是Ca2+的主要储存库。内质网在维持细胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。内质网相关细胞凋亡是不同于受体介导或线粒体介导DNA 损伤的另一种新的细胞凋亡途径，内质网腔内 未折叠蛋白增多或钙 失衡,引起内质网 应激反应信号。; 内质网和细胞凋亡;一、 内质网和细胞凋亡;1.1未叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR) 和细胞凋亡 UPR是由一个内质网分子伴侣GRP78／BIP和3个ER应激感受蛋白所介导的，分别是PERK(PKR-like ER kinase)，ATF6(activating transcription factor 6)和IRE-1(inositol-requiring enzyme 1) 。无ERs时，PERK、ATF6、IRE-1分别与分子伴侣GRP78／BIP结合，处于无活性状态，ERs存在时，未折叠蛋白在内质网内堆积使GRP78／BIP从3种跨膜蛋白上解离，转而去结合未折叠蛋白。解离后的感受蛋白被活化并启动UPR，UPR可以保护由ERs所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解(ER-associated degmdation)，促进内质网对蓄积在内的错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细胞的正常功能并使之存活。;;1.1.3 Caspase -12的激活：; 内质网应激时, caspase-12可以通过下列几种途径被激活:一. IRE1和肿瘤坏死因子受体相关因子2 (tumor necrosis factor receptor-associated factor-2,TRAF2)形成复合物, 导TRAF2 从其与Caspase-12 前体形成的复合物上解离,激活caspase-12。二. Ca依赖的calpain活化：钙调蛋白分解酶(calpain)是一种Ca2 +依赖性的半胱氨酸蛋白酶。当Ca2 + 从内质网中被释放入细胞质后会激活内质网附近的calpain,它可以作用于caspase-12使之活化并释放入细胞质．三.caspase-7 ER转位：ERs引起caspase-7移位至内质网表面，与caspase-12形成复合物并切割procaspase-12，破坏了膜与caspase-12的联系，使之活化并释放于细胞质．Caspase-12激活后, caspase-12通过激活其下游的caspase-9,接着激活细胞凋亡的执行分子caspase-3,而导致细胞的凋亡。 ;;1．2 内质网超载反应(ER ovedoad response，EOR)引起的细胞凋亡; 内质网应激机制图;(二 ) 内质网钙离子信号与细胞凋亡;内质网钙流动机制图;2. 1　Ca2+与内质网应激途径的凋亡;2. 2　Ca2+与内质网相关的凋亡;(三 ) 内质网上 BCL-2家族参与细胞凋亡;二．内质网凋亡与神经系统疾病;2.1 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD);2.2 帕金森病( Pakinson’s disease, PD );2.3 Huntnington病与Prion 病; 2.4缺血性脑损伤;三．结语;THANK YOU