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EZH2在泌尿系统肿瘤中的研究进展 　　摘要：Polycomb group（PcG）蛋白是一组参与基因转录调控且进化极为保守的转录抑制子，其表达异常与肿瘤的发生、发展有着密切的关系，而果蝇zeste基因增强子同源物2（EZH2）是其核心成分。近期有研究表明，EZH2在多种肿瘤组织中高表达，并与肿瘤的浸润、转移和预后密切相关。EZH2的高表达使其在基因靶向治疗研究中受到越来越多的关注，可能为泌尿系统肿瘤的治疗提供新的分子靶点。 　　关键词：果蝇zeste基因增强子同源物2；泌尿系统肿瘤；高表达；基因治疗 　　中图分类号：R737.1 文献标志码：A 文章编号：1008-2409（2016）05-0139-04 　　肿瘤的发生发展是一个多基因、多步骤的演进过程。近年来随着人们对肿瘤发病机制的研究和分子生物学技术发展的深入，基因靶向治疗在临床中受到越来越多的关注，因此，寻找治疗肿瘤的分子靶点具有十分重要的意义。EZH2（enhaneer of zeste homolog 2）是果蝇zeste基因增强子的人类同源基因，是多梳基因家族（polycomb group，PcG）的主要成员，通过介导调控相关基因参与细胞周期调控、衰老、细胞分化等过程从而导致肿瘤的发生。大量研究显示EZH2与肿瘤的发生、发展有着密切的关系，在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等恶性肿瘤中均发现EZH2高表达，EZH2的高表达维持着肿瘤的高增殖与高转移能力，与肿瘤的恶性程度以及预后不良密切相关，这使其可能成为一个重要的肿瘤治疗的新靶点。笔者现对EZH2基因的生物学功能以及与泌尿系统肿瘤关系的研究进展作一综述。 　　1 EZH2基因的结构和生物学功能 　　2000年Cardoso等[6]在对EZH2基因结构进行研究时发现该基因定位于人染色体7q35位置上，EZH2基因在基因组结构中覆盖了近40 kb，包含20个外显子和19个内含子，外显子长度为41～323 bp，开放读码框分布在19个外显子上，内含子长度为0.15～17.7 kb。cDNA全长2.7 kb，含有一个编码613个氨基酸的开放阅读框架。PcG蛋白通过形成异质多聚体而发挥作用，目前已发现两种多聚体复合物PRCl（Polycomb Repressive Complexl）和PRC2（P0lvcomb Repressive Complex2）。PRC1由超过10个亚体组成，包括癌基因BMI、HPC、HPH2和SCML等，PRC2由EZH2、EED、SUZl2和组蛋白结合蛋白RbAp46组成。EZH2是PRC2催化活性的关键部位，在它的C端有一个由Su（vat）3-9、Enhancer of zeste、Trithorax 3种蛋白质共同结构域而命名的进化高度保守的SET结构域。EZH2介导转录抑制需要依赖完整的SET结构域，假如该结构域丢失的话就不能产生抑制表现，甚至在一些情况下可能使基因去抑制化。EZH2的SET结构域具有组蛋白甲基转移酶的活性，可以对核小体组蛋白H3的27位赖氨酸进行甲基化修饰，从而调控靶基因的转录。EZH2还具有DNA甲基转移酶活性，可以使特定基因甲基化，从而沉默靶基因表达。此外，EZH2在干细胞自我更新和维持分化潜能以及肿瘤的形成中均起着重要作用。 　　2 EZH2在泌尿系统肿瘤中的表达 　　2.1 EZH2与膀胱癌 　　膀胱癌是我国最常见的泌尿生殖系恶性肿瘤，其发病率居全身恶性肿瘤前列，其中90%以上为移行上皮肿瘤。Wang等使用81例膀胱尿路上皮癌患者的组织标本制备成组织芯片，采用免疫组织化学法检测其EZH2的表达水平，发现浸润性高级别膀胱尿路上皮癌中EZH2的表达与相邻正常膀胱组织、非浸润性低级别膀胱尿路上皮癌、原位癌相比显著增加；而且原位癌和非浸润性低级别膀胱尿路上皮癌与相邻正常膀胱组织相比EZH2的表达也显著增加；但是EZH2的表达和行根治性膀胱切除术后复发的风险无关联。李海波等用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和免疫荧光法对12例正常膀胱组织和68例经外科手术切除并证实为膀胱尿路上皮癌患者的膀胱组织进行EZH2表达检测，结果发现免疫荧光法测得在正常膀胱组织和膀胱癌组织中EZH2的表达率为33.3%、79.4%，低分级和高分级尿路上皮癌的表达率为65.0%、100.0%，表浅性与浸润性尿路上皮癌的表达率为68.9%、100.0%。RT-PCR的结果为25.0%、84.2%；70.0%、100.0%；72.7%、100.0%。这说明EZH2在膀胱尿路上皮癌中明显高表达，并且与其病理分级、临床分期密切相关。由此可见，EZH2与膀胱癌的发生发展关系密切，其很可能成为一个有价值的生物标志物。 　　2.2 EZH2与前列腺癌 　　前列腺癌好?l于老年人，在欧美国家