卫生毒理学化学毒物的一般毒性作用PPT.ppt

2．剂量递增法： 在试验期间，当化学毒物引起动物累积死亡一半时即可终止试验，计算K值进行评价。一般来说，在试验第2l天也可结束试验，因为这之前如果动物没有死亡或死亡数不足一半，说明其累积剂量已达5.26LD50，即K＞5。使用本方法时要注意染毒期间定期(每4天一次)给动物称重，按实测体重，调整化学毒物的染毒绝对量。 蓄积作用及其评价 二、蓄积毒性试验方法及其评价 3．剂量固定的20天蓄积法： 它通常采用经口灌胃染毒方式，将动物随机分为5个组，包括阴性对照组和1/20 LD50、l/10 LD50、1/5 LD50和1/2 LD50四个剂量组，每组动物数10只，雌雄各半。每日染毒一次，连续染毒20天。观察每组雌雄合计的死亡动物数量。试验结束时根据下列标准进行评定：①各剂量组均无死亡，即为蓄积性不明显；②如仅1/2LD50剂量组有死亡，其他组均无死亡，则为弱蓄积性；③如1/20LD50剂量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关系时，则为中等蓄积性；④如1/20LD50剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积性。 蓄积作用及其评价 二、蓄积毒性试验方法及其评价 (二)生物半减期法： 生物半减期(biological half-life，t1/2)法是用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用。 化学毒物在体内蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质的速度以及清除速度有关。即使化学毒物以相等的时间间距恒速地吸收入血液，该物质在一定剂量范围内在机体的蓄积量也不呈直线无限地增加，而是呈曲线形上升并有一定的极限。这是因为化学物质吸收进入机体的同时体内也发生着代谢转化及清除的过程(包括血中化学毒物向组织脏器的分配过程)。当化学毒物的吸收过程与代谢转化—清除的过程达到平衡时，其蓄积量基本上不再增加。 一般来说，t1/2d较短的化学毒物达到蓄积极限所需的时间也短，t1/2长者达到蓄积极限的时间也长。 蓄积作用及其评价 二、蓄积毒性试验方法及其评价 一 亚慢性毒性作用： 亚慢性毒性的概念 亚慢性毒性试验的目的 亚慢性毒性试验的设计 二 慢性毒性作用： 慢性毒性的概念 慢性毒性试验的目的 慢性毒性试验设计 §3 亚慢性和慢性毒性试验 亚慢性和慢性毒性试验 (一) 概念： 亚慢性毒性(subchronic toxicity)是指人 或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物所引起的毒性效应。 慢性毒性(chronic toxicity)是指人或实验 动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化 学毒物所产生的毒性效应。 亚慢性和慢性毒性试验 一、亚慢性和慢性毒性试验的概念、目的 （二）试验目的： 1.确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱，对在急性及亚急性毒 性试验中发现的毒作用提供新的信息，并发现在急性及亚急性毒性试验中未发现的毒作用； 2.研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官； 3.研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应(效应)关系，确定其观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值; 4.研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性; 5.亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂量设计及观察指标选择提 供依据; 6.确定不同动物物种对受试物亚慢性和慢性毒效应的差异，为将毒性研究结果外推到人提供依据。 亚慢性和慢性毒性试验 一、亚慢性和慢性毒性试验的概念、目的 二、亚慢性和慢性毒性试验设计 （一）实验动物选择 亚慢性和慢性毒性试验 亚慢性毒性试验 年龄：大鼠80~100g 狗 8~12月 小鼠10~15g 数量：小动物≥20 大动物≥6 性别：雌雄各半 慢性毒性试验 年龄：大鼠 50~70g 狗 8月 小鼠 初断乳 数量：小动物≥40 大动物≥8 性别：雌雄各半 （二）实验动物染毒期限： 工业毒理学—— 3－6个月 食品毒理学—— 6个月－1年 环境毒理学—— 6个月－1年 致癌试验—— 接近或等于动物的预期寿命 亚慢性和慢性毒性试验 二、亚慢性和慢性毒性试验设计 二、亚慢性和慢性毒性试验设计 （二）实验动物染毒期限 亚慢性和慢性毒性试验 经消化道 经呼吸道 经皮肤 亚慢性和慢性毒性试验 二、亚慢性和慢性毒性试验设计 （三）实验动物染毒方式 亚慢性毒性的剂量选择 阴性对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 急性毒性的阈剂量 1/20~1/5 LD50 组距：3~10