卫生毒理学毒性机制PPT.ppt

四、毒物进入机体的途径 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射?经口经皮。 二、毒物引起的细胞维持功能改变 ： ATP耗竭： ATP作为生物合成的化学物质和能量的主要来源在细胞维持中起核心作用。它对肌肉收缩和细胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的。 化学能通过ATP水解为ADP或AMP的形式来释放。ADP在线粒体中由ATP合酶重新磷酸化。化学物可阻碍这些过程，干扰线粒体ATP合成。 细胞内Ca2+稳态失调： 细胞内钙稳态 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 钙稳态失调的机制 细胞内钙稳态 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。 细胞内钙稳态 在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。 Ca2+信使作用实现 Ca2+与钙结合蛋白:如钙调蛋白(CaM)。 Ca2+与cAMP： Ca2+与蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)： Ca2+与离子通道： 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 重金属离子 农药 四氯化碳 重金属离子 主要有铅和镉。 铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca-—CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。 镉可使CaM含量减少。表现为免疫系统、雄性生殖系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。 农药 拟除虫菊酯为神经毒化合物，有研究发现它可使神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制Ca2+，Mg2+-ATPase、CaM和磷酸二酯酶(PEE)有关。当然，拟除虫菊酪对钙稳态的影响有复杂的机制，且与其具体化学结构有关。 四氯化碳 它可抑制肝细胞微粒体Ca2+ - ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。其机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基，后者攻击Ca2+ -ATPase上的巯基，使酶活性下降；另外，Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。 钙稳态失调的机制 细胞内钙稳态的失调 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。 钙稳态失调的机制 钙稳态失调学说 Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。 钙稳态失调的机制 钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤： 正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损。 钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。 损伤细胞骨架 损害线粒体 与细胞凋亡有关 第 五 章影响毒性作用的因素 卫生毒理学教研室 2006.5 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用 第一节 化学物因素 化 学 结 构 理 化 特 性 不 纯 物 含 量 化学物的稳定性 毒 物 的 生物学活性 毒物进入机体的途径 一、化学结构 化合物的化学结构 化合物的理化性质 化合物的化学活性 化合物的 生物活性 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳