明胶胶囊交联现象及其对生物利用度的影响.pptVIP

三、酶法检查胶囊剂溶出度 美国药典溶出度试验通则规定，胶囊溶出度测定可采用酶法实验： pH＜6.8时推荐使用纯胃蛋白酶（≤750单位/ml） pH≥6.8时推荐使用胰蛋白酶（≤1750 USP Units of protease activity per 1000 mL） 其它国家药典均未再通则中加入，主要是酶可以影响测定。 酶法的适用性讨论 1、酶法测定胶囊的溶出度或释放度，对酶效价适合于改善轻度、中度交联的胶囊： 例如：卡马西平胶囊轻度、中度交联胶囊，酶法可以改善其溶出度，但对于重度交联仍无效。 未交联的卡马西平的溶出情况 卡马西平胶囊60分钟溶出度 2、酶法不适合于酶抑制剂药物，不能与表面活性剂、有机溶剂配伍 酶法加入SLS后的卡马西平胶囊释放结果。 3、酶法测定结果的体内相关性 酶法对于交联的药物胶囊，体内外相关性较好。例如，前面提到的扑热昔痛胶囊，f/p酶法测定与p/p非酶法的溶出度一致，与体内结果相当。 不同交联度扑热昔痛硬胶囊的相似因子 胶囊 介质 相似因子 生物等效性 相关性 f/p对p/p 水 20.90 等效 不好 f/f对p/p 水 5.68 不等效 不好 f/p对p/p 酶法 81.17 等效 好 f/f对p/p 酶法 40.24 不等效 好 不同交联度扑热昔痛软胶囊的相似因子 胶囊 介质 相似因子 生物等效性 相关性 f/p对p/p 水 16.03 等效 不好 f/f对p/p 水 7.64 等效 不好 f/p对p/p 酶法 75.21 等效 好 f/f对p/p 酶法 55.27 等效 好 溶出介质的选择影响体内外相关性 阿莫西林在中性下溶出度慢，如果采用酶法，体内外相关性将消失； 只有在人工胃液中酶法测定结果有体内外相关性。 返回 阿莫西林胶囊的溶出度结果 不同交联度阿莫西林胶囊的相似因子 胶囊 介质 相似因子 生物等效性 相关性 f/p对p/p pH1.2/酶 43.25 不等效 好 f/f对p/p pH1.2/酶 12.35 不等效 好 f/p对p/p pH6.8/酶 56.89 不等效 不好 f/f对p/p pH6.8/酶 56.83 不等效 不好 结语 明胶交联主要是由于自身含有的赖氨酸、精氨酸氧化后引起的，受多种因素影响； 明胶交联对于药物的生物利用度的影响与交联度呈正相关； 酶法可以有效评价交联胶囊的溶出度，该法对于BCS一类药物的体内外相关性好； 酶法的使用应根据具体品种科学制订，要考虑相互干扰； 目前尚缺乏酶法对BCS其它类别药物的体内外相关性数据，希望有关单位积累数据。 谢谢！！ 图中肽链中相互靠近的赖氨酸残基经过氧化脱胺，生成端醛基，其中一个醛基可受相邻赖氨酸的一个自由ε-氨基进攻，生成一个亚胺。经历一个3-羟基丁醛型缩聚反应生成交联化合物 图中赖氨酸的ε-氨基和醛基的反应有关。初始，一个羟甲基氨基脱水出现亚胺离子，与另一个赖氨酸的ε-氨基反应生成二亚甲基醚，重排生成在赖氨酸的两个ε-氨基酸间生成亚甲基键。 胶囊囊壳一般由明胶、增塑剂、附加剂和水等组成，囊壳因素是影响明胶交联的主要因素。 高温条件可以加速明胶的自身交联。 有研究认为高湿度条件可以加速胶囊壳中明胶的交联反应。但也有研究认为湿度对明胶交联影响不大。 有报道称光照同样能加速明胶交联。 胶皮的组成：对软胶囊中明胶交联反应的相关指标间的相关性研究，明胶交联程度和明胶中氨基酸残基含量有关。 囊壳的含水量：胶囊壳含水量与崩解时间成正比。可能的因素是水分增多后加速了明胶的氧化,使囊壁老化加快,导致崩解时间延长。Hom等发现胶囊膜的氧穿透能力直接与囊膜含水量成正比。 也有研究认为水分加重交联是因为加重了亚胺中间体的形成。 增塑剂：甘油、山梨醇等增塑剂能增大明胶自氧化作用，但不会诱导PEG400 中醛类物质的产生；研究表明,当明胶和增塑剂甘油的比例介于1.0-2.0时,增塑剂对溶出速度几乎无影响。但氧气对以甘油为增塑剂的胶囊壳的穿透力比含其他增塑剂的要强,因而使用山梨醇等多元醇作增塑剂能降低氧的穿透力从而防止囊壁过快老化。 遮光剂和着色剂：可以有效地降低囊膜透光性，同时可促进胶膜老化，但加入的遮光剂、色素等辅料能诱导PEG400 中低分子醛类物质的产生并增加其对胶囊壳的交联作用；加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂后PEG400 中的醛类物质含量减小，明胶交联程度的增大趋势减缓。 25.5%的甘氨酸，18%的脯氨酸，14.1%的羟脯氨酸 ，11.4%的谷氨酸，8.5%的丙氨酸，8.5%的精氨酸（Arg），4.1%的赖氨酸(Lys)，3.2%的亮氨酸，2.5%的缬氨酸以及其他的氨基酸 胶囊内常含有防腐剂、脂肪类物质和聚乙烯类化合物，如聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇或酚、聚氧乙烯甘油酯和非离子表面活性剂(吐温、不