新药(化学药品)补充申请指导原则(征求意见稿).docVIP

新药（化学药品）补充申请指导原则（征求意见稿） 起草说明 我们根据《药品管理法》的立法精神，结合目前化学药品补充申请的实际情况，特别是针对近段时间在审评工作遇到的实际问题，参考美国及欧盟有关技术指导文件，起草了本文。应该说，本文还有许多不成熟的地方。在电子刊物上提出本文，目的就是为了广泛听取大家的意见，药审中心也在就此问题进行着相应的讨论。如您对此问题感兴趣请通过我中心的网站，在【在线反馈】栏目以信息反馈的方式将意见回馈审评三部。第一部分 补充申请的适用范围药品注册申请获得批准后，原注册申请人根据自身或药品研究、生产、经营、流通和临床使用情况，需要对其药品批准证明文件及其附件中载明的内容进行部分变更，应提出补充申请。原药品注册申请时所提交文件或技术资料在实际生产或使用中已发生某些变化，该变化虽未列入药品批准证明文件及其附件，但可能导致该药品质量、安全性、有效性发生变化的，原注册申请人也应提出补充申请。申请人应根据补充申请的内容，参照药品注册有关的规定，提交相关的注册证明文件及技术资料。补充申请根据其具体内容的不同，可分为需进行技术审评的补充申请和只需有关药品行政主管部门审核批准或报备的补充申请两大类。 第二部分 需要进行技术审评的补充申请技术要求 应详细陈述补充申请的内容及理由，提供变更的依据及详细实验资料。应根据补充申请内容，提交相应的原注册申请技术资料，以利于审评。1修改原料药生产工艺除非有充足的理由，否则不鼓励修改原料药的生产工艺。这种改变涉及修改中间体或成品生产工艺。改变工艺后产品物理性质（如溶解性、晶型、粒度等）不得改变，产品质量不得降低，质量标准应与原产品一致，杂质水平不得增加，不得有新杂质产生。如有新杂质检出，应对安全性进行进一步评价。1.1仅涉及中间体的生产工艺改变 应说明改变工艺的理由。提供改进后的详细工艺，说明其研究背景、依据并附参考文献。提供反应终点控制方法及主要中间体质控方法，并提供相应的数据或图谱。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。改进后的工艺应避免使用ICH分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。如果工艺中使用了这些溶剂，在成品中应对其残留量进行检查，并规定其限度。该生产工艺应符合中试规模要求，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。 应注意考察改进工艺对产品质量的影响（主要是有关物质的种类及量的变化等），并提供详细研究资料。提供三批样品自检报告。1.2 涉及成品生产工艺的改变应说明改变工艺的理由。提供改进后的详细工艺，说明其研究背景、依据并附参考文献。应避免使用ICH分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂，如果工艺中使用了这些溶剂，在质量标准中应规定其残留量检查。使用第三类溶剂应在成品中对其残留量进行检查，酌情订入质量标准中。应提供改变工艺后产品的结构确证资料。提供改变工艺前后质量研究（溶解性、晶型、有关物质的种类及数量等）详细资料。提供三批样品的自检报告及省级药品检验所的检验报告。如改进工艺前后产品理化性质及生物学性质一致，可免报稳定性实验资料；否则，应提供详细稳定性实验资料。2 修改制剂处方制剂处方改变包括辅料比例、规格及种类的改变。新使用的辅料应与主药不发生相互作用，不影响制剂质量标准各项目检查和测定，不影响体内药物动力学行为，不降低产品疗效，不产生新的安全性问题。鉴于制剂的剂型较多，在此未将全部剂型处方改变的技术要求逐个列出。本文主要对口服固体制剂进行讨论。涉及其他制剂处方改变时，可参考本文有关要求，并根据该制剂自身特性要求，详细说明原处方存在的问题及原因，提供新处方的筛选资料、质量研究资料、稳定性实验资料，必要时应考虑进行药理毒理实验及临床研究。2.1对产品质量和性能可能不产生明显影响的改变按处方重量百分比计算，填充剂改变范围为±5%，崩解剂中淀粉改变范围为±3%，其他为±1%，薄膜衣改变范围为±1%，各辅料改变总和应不大于5%。增加、删除色素、矫味剂或采用其他色素、矫味剂替代，也属于此范畴。新使用的色素、矫味剂功能及特性应与原物质一致，应符合药用要求，对质量标准各项检查不得产生干扰。应提供三批样品自检报告及影响因素实验资料。2.2对产品质量和性能可能会产生影响的改变。按处方重量百分比计算，填充剂改变范围为±10%，崩解剂中淀粉改变范围为±6%，其他为±2%，薄膜衣改变范围为±2%，辅料改变总和应不大于10%。这种改变包括辅料级别和（或）规格改变（辅料种类没有改变）。也包括非释药控制性辅料种类改变，但这种改变不引起药物释放速度及模式发生明显变化。应提供详细处方筛选资料。普通制剂改变前后样品溶出曲线应一致。缓释制剂应对改变前后样品在三种不同介质中溶出曲线进行比较，溶出介质可选