医学科研管理中的若干问题.ppt

NEJM2005年3月发表的论文,题目是“在阿司匹林和纤维蛋白溶解（溶纤）疗法的基础上加氯吡格雷治疗ＳＴ段抬高的急性心肌梗死病人”。这项临床试验纳入了３４９１例心电图有ＳＴ段抬高的急性心肌梗死病人。病人被随机分成两组，一组接受安慰剂，一组接受氯吡格雷，７５ｍｇ／ｄ，同时还接受纤溶药物和阿司匹林。病人接受治疗２～８天时，接受冠状动脉造影。这项研究的主要疗效终点是梗死相关动脉闭塞、心梗复发或死亡组成的复合终点。治疗３０天时对氯吡格雷组和安慰剂组进行比较。???? 结果显示，３０天时，安慰剂组大约１３％的病人达到复合终点，而氯吡格雷组达到终点的病人数显著低于安慰剂组，两组比较有显著性差异，Ｐ＝０．０３（图１）。根据年龄、性别、心肌梗死部位、溶纤药物的类型等对病人进行分层后，亚组分析也显示氯吡格雷治疗有益。???? 我们为什么刊登这篇论文？因为这篇论文说明了在一种常见疾病（急性心肌梗死）中，氯吡格雷治疗可以使梗死相关动脉闭塞、心梗复发或死亡这些事件发生的危险减少。??? 论文为临床实践提供了明确的方向 钟南山院士领衔，国内23家医院协作的研究论文《羧甲司坦对慢性阻塞性肺疾病急性发作的作用:一项随机安慰剂对照研究》高票入选《柳叶刀》杂志2008年度最佳论文 主编评价：1.精心设计、富有创意足以指导实践；2.设计周密、安排合理的研究使人相信早期干预治疗的效果；3.设计公共和全球卫生的研究具有重大现实意义 New Engl J Med 2008年最具影响力文章 《用锐舒伐他汀预防C反应蛋白水平升高者的血管事件》， 纳入17802例受试者 《强化降糖在2型糖尿病中的作用》，纳入10251例病人 《关节镜手术治疗膝关节骨关节炎的随机研究》，1000例随访2年 临床诊断标志物研究 《揭秘结直肠癌”淋巴隐匿性转移”》 257例0—II期pN0结直肠癌患者，取2570枚≥5mm淋巴结,用RT-PCR 检测GUCY2C，查出87.5%的患者阳性，判断隐匿性转移 JAMA 2009,301(7):745 NEJM文章：题目是“表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）基因突变和非小细胞肺癌对吉非替尼耐药”???? 研究表明，ＥＧＦＲ对某些肿瘤的发生起一定作用。一些非小细胞肺癌病人的ＥＧＦＲ发生ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７５２位点缺失突变，使ＥＧＦＲ总是处于被激活的状态。吉非替尼可以使被激活的ＥＧＦＲ处于非激活的状态，因而对肿瘤有治疗作用。这是１例７１岁的男性病人，他在２００１年５月被诊断为非小细胞肺癌，对其经支气管镜肿瘤活检标本进行分析，发现存在ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７５２位点缺失突变。病人接受卡铂、紫杉醇、吉西他滨治疗，２００２年３月发现治疗失败。化疗失败后立即接受吉非替尼治疗，病情得到缓解。２００４年８月吉非替尼治疗也失败了，研究者怀疑病人的ＥＧＦＲ在原有突变以外又发生了新的突变，所以进行了第２次活检。对活检标本进行分析后发现，ＥＧＦＲ在原有突变以外确实发生了新的基因突变。对外显子２０的扩增产物进行亚克隆分析发现，这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷（Ｃ）到胸腺嘧啶核苷（Ｔ）的改变（图３）。这种突变使ＥＧＦＲ重新处于被激活状态。???? 作者为了进一步证实第二种突变导致病人对吉非替尼耐药，又进行了体外试验。Ｃ到Ｔ碱基对改变，在蛋白水平就是ＥＧＦＲ酪氨酸激酶功能域７９０位点的苏氨酸被蛋氨酸取代（Ｔ７９０Ｍ），研究者将构建的Ｔ７９０Ｍ突变片断转染到ＣＯＳ－７细胞内，用不同浓度的吉非替尼（从０到２．０μＭ）处理转染的细胞，然后采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ方法，检测磷酸化ＥＧＦＲ的表达情况。实验结果见图４。图４Ａ显示发生Ｔ７９０Ｍ突变的ＥＧＦＲ对吉非替尼耐药，图４Ｂ显示，另外一种ＥＧＦＲ抑制剂ＣＬ－３８７-７８５，无论是对单纯的ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７５２突变，还是对ｄｅｌＬ７４７－Ｓ７５２加Ｔ７９０Ｍ突变均有效。???? 我们为什么刊登这篇论文？这篇论文阐明了肺癌耐药的生物学原理。虽然只有１例病人，但它为肺癌的新治疗方法提供了理论基础。??? 论文解决了临床上重大的有争议的问题 疾病的病理和病理生理机制 包括普遍规律研究和个案研究 要求: 确定研究目标—临床意义 科学设计研究方案—能进行统计学分析 规范样本取舍—标准的样本库 采用先进的实验方法—仪器设备 组成结构合理的研究小组—要与基础结合 临床选题 临床问题 查阅文献 确定研究题目 课题设计 选择研究方案 临床研究存在的问题 一、回顾性论文多 前瞻性论文少 缺乏临床科研意识 一些功利性行为 二、缺乏研究积累，存在短期行为 没有长期的研究方向 缺少学术上积累 临床研究存在的问题 三、科研论文统计学误用率高 最低值约为16%,有些报道的数据为60%左右,