原料药ICH Q7 GMP 指南 -11.ppt

原料药ICH Q7 GMP 指南 -第十一部分 实验室控制 实验室控制 总则 中间体和原料药的检验 分析方法的验证 (12.8) 检验报告单（COA） 稳定性考察 有效期和复验期 留样 实验室控制- 总则 范围 原料 API 起始物料 反应物 溶剂 工艺助剂 中间体 API 包装材料 标签 实验室控制- 总则 书面规程，对于 取样 检验 批准 /拒绝 数据记录 数据保管 OOS 结果记录和证明其合理 记录 记录 – 完整数据 获得样品的描述 使用的检验方法 (或参考的) 使用的样品数量 /数据或标准品的准备 所有原始数据和曲线图，图表和谱图应保存 所有的计算结果 (单位, 转换 等价因子) 检验结果并与标准比较 分析者签字和检验日期 第二个复核人的签字和检验日期 记录 标准, 取样计划, 检验规程 适当的或科学的 来确保与既定标准一致 由适当的部门制定 由质量部门审核和批准 质量标准 API 标准 包括杂质控制 有机，无机，残留溶剂 如果 API 有微生物限度方面的要求，相应的控制应包括： 微生物总数 致病生物体 如果 API 对内毒素有标准，则相应的限制需建立 偏差 实验室检验应被执行 在执行同步进行记录 任何与规程偏离的情况应记录和解释 OOS调查 不合格结果 调查规程和记录应包括 数据分析 问题严重性的评估 正确行动的采取 结论 重新取样/复验根据规程进行 实验试剂 试剂和标准溶液应按书面规程制备和贴标签 应标明有效期：“用至” 日期 通常不需要进行常规检验，经验和科学的判断就足够了 标准品 基准标准品 经广泛分析测试表明具有可信的高纯度的物质。 这类标准品可以 1)来源于法定的机构 2)独立合成 3)来自于高纯度的现有生产物料 4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。 标准品 二级标准品 与基准标准品比较显示具有规定的质量和纯度，并用作日常实验室分析的标准品。 标准品 标准品 标准品的管理 贮存 按照标准品说明书载明的条件贮存 使用 购进记录 称量使用记录 配制记录 制备工艺和制备记录 标定记录 销毁记录 11.2 APIs 和中间体的检验 每批进行相应的检验确定其符合标准 与归档文件一致 可能不必每一步结束后均进行全检 在混合，粉碎后. 没有影响的参数 11.2 APIs 和中间体的检验 杂质 任何存在于中间体或API中的，不希望其存在的成分 11.2 APIs 和中间体的检验 应建立API杂质状况 (已鉴别的和未鉴别的) 鉴别 (或一些定性的分析) 检测限 级别 (无机物, 有机物,溶剂, 等) API的杂质状况 应定期与药政机构提交的杂质情况作比较，或与历史数据作比较 以查明因原材料，设备运行参数和生产工艺的修改而导致的原料药的变化 对API 生产，杂质的重要性 通常原料药生产比制剂药生产有更多的潜在残留或污染 在API中的前期存在的物质可能比制剂药的赋形剂有更大的危害 在API的L-色氨酸存在杂质的悲剧 在一个生产商的细菌发酵的变化－在氨基酸的生产中纯化阶段不注意的引入了一种微量的杂质，含量 0.1% 由于此种杂质使服用氨基酸做为营养补充剂的人员爆发了红细胞增多饥痛综合症 (EMS) 在研究人员发现用更改的工艺生产的L-色氨酸有13个批次，这是已经超过了1500个病例报告 至少有 27 人直接或间接死于EMS 11.2 APIs 和中间体的检验 对于有微生物要求的中间体和原料药应进行相应的微生物检验 12.8 分析方法验证 方法应验证 除非该方法是药典的或其它公认的方法 所有方法的适用性均应在使用的实际条件下被证实并有记录 12.8 分析方法验证 验证的程度根据分析的目的和API生产工艺步骤确定 12.8 分析方法验证 验证可参考ICH指南中的要求进行考虑 在分析方法验证前，分析设备应确认 被验证的方法的更改的记录应保存，包括 更改的原因 证明结果的相应的数据以及建立的方法是真实的可靠的 11.4 检验报告单 COA和标签上的信息 名称 级别 批号 放行日期 11.4 检验报告单 COA上的信息 每一检测的接受限度和数字性结果 授权的质量部门人员的签名和日期 原始生产商的名称，地址，电话 如果重新包装/重新加工 重包装商/重新加工商名称地址和电话 相应的原始生产商 原始的检验报告单做为附件 11.5 稳定性考察 – 原料药 11.5 稳定性考察 – 原料药 销售的头3批 (通常) 如果稳定 2 年, 更少一点也可以 1 批 / 年追加 (如果生产) 每年检测 (至少) 货架期短的API应更频繁的检测 与 ICH 稳定性指南相符合 (如果适当) 11.6 有效期和复验期 - API 基于稳定性研究中的数据 起初的数据可以基于中试批，如果 生产的模拟销售的范围 质量与商