溴环丙烷的合成与工艺改进.docx

2004 年 5 月M ay 2004SHA N X I CH EM ICA L IN DU ST R Y溴环丙烷的合成与工艺改进陆晨阳(山西博康药业有限公司, 山西 太原 030021)摘要: 介绍了溴环丙烷的合成, 研究了较佳的工艺方法。 结果表明: 该法收率达 60 % , 具有反应条件温和、易操作等特点。关键词: 药物; 溴环丙烷; 环丙酸; 合成; 工艺改进中图分类号: TQ 465文献标识码: A文章编号: 100427050 (2004) 0220028203工艺成熟, 将更适合我国医药工业的大规模生产。第二条路线首先要研究溴环丙烷的合成。 本文着重介 绍溴环丙烷的合成及工艺改进, 其质量、收率均可达到文献报道水平。引 言喹喏酮类药物是一种新型的全合成抗感染药 物, 近 年 来 国 内 外 对 此 药 物 的 研 究 十 分 迅 速。 自1978 年氟哌酸 ( 第一个含氟的喹喏酮类品种) 问世 以来, 相继有几十个品种上市, 目前全世界年销售额 已达上百亿美元。在上市的喹喏酮类药物中, 盐酸环 丙沙星以其抗菌谱广、杀菌性强、组织穿透力好、血 液浓度高、吸收性良好、生物利用度高、治疗周期短、 疗程费用低等一系列优点, 引起了国内外药界极大的关注。 由于具有广谱、高效、低毒、价廉的特点, 环 丙沙星目前发展非常迅速, 国际市场竞争十分激烈, 销售量及利润增长速度均占抗菌药物之首。 目前国 内已有产品投放市场, 因此进一步研究喹喏酮类药 物的合成工艺, 找出适合我国工业生产的新方法, 以 加速其发展, 有很现实的意义。重 要 中 间 体 12环 丙 基262氟272氯21, 42二 氢242 氧代喹啉232羧酸的合成分两条路线: 一条路线是先 上环丙基后环合; 第二条路线是先环合后上环丙基。 目前国内工业路线均采用前一条。 该路线的优点是 步骤较短, 工艺条件成熟, 缺点是缩合收率低、总收 率低且成本高, 需注意生产安全。国外文献报道第二条路线具有总收率高, 且可与氟哌酸、甲氟哌酸等联 产的特点。 对我国喹诺酮类生产厂家而言, 步骤短、合成方法的选择据文献报道, 目前有三种溴环丙烷的合成方法:1a)由烯丙基化合物合成溴环丙烷。O—B rCH 2 = CH CH 2B r+ CH 3CCH 3b)1, 1, 32三卤代烷烃用甲基锂 (M eL i) 与乙醚(E t2O ) 的混合溶液处理, 于-到相应的环丙卤化物。B r30 ℃到- 20 ℃可得M eL iCH CH CH B r—B r2 2E t O2B r将环丙酸在氧化汞的存在下滴加液溴, 通过c)H u n sd iek e r 反应, 合成溴环丙烷。2 —COO H + H gO + 2B r2 2 —B r+ 2CO 2 + H gB r2 + H 2O第一条反应路线为 光 化 学 反 应, 由 于 R CH =CH CH 2X 原料不易保证, 且光化学反应在医药工业 较难推广, 故不予考虑。 第二条路线原料难找, 反应 需要制冷装置, 工业化条件苛刻, 且安全问题严重, 也不予考虑。第三条路线除环丙酸外, 其他原料均易得、价廉, 反应为游离基反应, 条件温和, 收率稳定。若环丙酸有来源, 第三条路线较前两条路线有明显收稿日期: 2004201210作者简介: 陆晨阳, 男, 1968 年出生, 理学学士, 工程师, 主要从事药 物研究开发工作。·29·2004 年 5 月陆晨阳, 溴环丙烷的合成与工艺改进优越性。结果讨论3实验部分23. 1 影响反应收率的因素3. 1. 1 水分如前文所述, 该反应是按照 H u n sd iek e r 反应进 行的, 即反应按照游离基历程进行。羧酸盐首先热裂解成烷基游离基, 继而发生卤代, 原反应中羧酸银由 于对热不稳定, 少量水存在又严重影响收率, 通过反 复试验, 发现水分是影响该反应进行的主要因素之 一。因此在整个反应的投料、反应过程中应尽量避免水分存在。3. 1. 2氧化汞外观影响 原文献中强调氧化剂要用红色氧化汞。 通过试验发现氧化汞颜色随自身的水分而变化, 颜色由红—土黄—黄发生变化。 原文献中强调红色反应在无 水状态下进行, 下料前在电炉上直接烘烤, 即可制得红色氧化汞。3. 1. 3 溶媒选择由于该反应是游离基反应, 故反应溶媒要求是 非极性惰性溶媒, 如文献中所提到的四氯乙烷、四氯化碳和环己烷等均可选用。上述试剂的具体选用, 要 视产物后处理而定 (沸点等)。 由于溴环丙烷沸点为2. 1主要原料环丙酸甲酯甲苯, 乙酸乙酯, 氧化汞, 四氯化碳,氯化汞。 以上药品均为分析纯。2. 2主要设备无级调速电动搅拌机, 真空干燥箱, 旋转蒸发 仪, 岛津 GC —16A 气相色谱仪。2. 3