临床试验设计原则 - 中南大学临床药理研究所.docVIP

临床试验设计原则设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 　　一、设置对照 　　有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 　　（一）设置对照的意义 　　1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 　　2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 　　3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 　　（二）对照的类型 　　临床上常用对照类型如下： 　　1.随机对照（randomized control）按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施。观察一定期限后，比较多和分析两组的疗效，作出试验的结论。 　　这种对照类型的优点首先从理论上讲可使研究组和对照组外的因素，如临床特征、预后和其他因素在两组间可比。其次是能消除研究人员或患者在患者分组上的主观因素，即消除了选择偏倚。第三是应用统计学方法来比较两组疗效时，这种类型更适宜于作卡方检验和t检验，而不需要用其他方法来校正。这种对照类型的缺点是一项试验需要较多的患者，因有一半患者充当对照。此外，还涉及医德问题。 　　应当说明，并不是所有的临床疗效评价都要随机对照这种方法。如多年来已在临床实践中证实其疗效的疗法，如阑尾炎手术切除治疗，虽未经随机对照证实，也不再需用此法加以评价。另外，某些罕见病，困难以收集足够多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法来评价疗效。 　　2.非随机同期对照（non-randomized concurrent control）这种类型的临床试验设计是由主管的医师实施分配，或在协作科研中按不同医院加以分组，即一所医院作为对照组，依然实施现行疗法，而另一所医院作为研究组推行新疗法。经过一段时间后比较两组的疗效。这种设置对照的方法简便易行，也易为患者和医师接受。主要缺点是不同医院收治的患者在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。 　　在国外，有人曾组织22所医院对长期争论未决的抗凝剂能否降低急性心肌梗塞病死率问题进行研究。共有2330名患者参加。根据医师的临床判断将患者分为接受和不接受抗凝剂治疗组。研究人员发现前者病死率较后者低，即8.3%比27.3%（P＜0.001）。说明抗凝剂治疗可能有效。后经查阅研究资料，发现未接受抗凝剂治疗的患者组年龄较大，60岁以上的患者占该组的65%，而接受组中同年龄的患者仅为43%.未接受抗凝剂患者住院后48小时（预计抗凝剂尚未发挥作用）病死率高（12.2%比1.9%）。说明未接受组患者病情较重。从而表明上述两组除是否接受抗凝剂外，在预后因素上存在系统误差。这样，运用此型对照来解决这个争论问题难以获得正确的结论。 　　3.历史性对照（historical control）此型对照是一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与以前某个时间用某种方法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较。这是一种非随机、非同期的对照研究。如某病于一段时间内，自然病程、诊断方法、诊断标准和治疗水平比较稳定或变化不大，并注意两组患者在临床特征、主要预后因素等保持均衡，采用此型对照评价一种疗法的疗效还是可以的。这种对照的资料来自文献和医院历资料。 　　此型对照的优点是：①易为患者接受，也符