精选甾体雌激素.pptVIP

生物工程 郑淼锋 084177146 * content 一. 甾体激素 二. 甾体雌激素 三. 雌二醇 * 基本结构：环戊烷多氢菲 一、甾体激素（Steroid Hormones ） 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 * 甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。 甾体激素（Steroid Hormones ） 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 * * 二、甾体雌激素（Steroidal estrogen） ? 最早被发现的甾体激素 ? 天然雌激素 – 雌二醇（Estradiol） – 雌酮（Estrone） – 雌三醇（Estriol） ? A环芳香类甾体化合物 O H 1 3 5 10 6 雌甾-1，3，5（10）三烯-3-醇 * 天然雌激素的转化 ? Estradiol Estrone Estriol – 活性比 1：0.3：0.1 – 在酶的作用下三者互相可转化 * 生理作用 雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，能促进雌性动物第二性征的发育和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。 临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症,作为口服避孕药及对预防放射线、脂质的代谢都有十分重要的作用。 雌性激素 雄性激素 孕激素 * 雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。 * 结构特点 A环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟基具有弱酸性，与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离。 Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。 * estradiol的生物合成是由睾酮(testosterone)经芳构化酶(aromatase)(一种细胞色素P450的复合酶)将A环芳构化而成。 生物合成 * 理化性质 吸湿性 溶解性 –不溶水，可溶于碱性水溶液 –在乙醇、氯仿及二氧六环中溶解，在植物油中亦可部分溶解 生物活性极强，治疗剂量极小(10-8~10-10mol/L显生理作用)。 不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短（ 17β-OH氧化代谢） 。 商品Estradiol做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂用于阴道经粘膜吸收。 * * Estradiol进入靶细胞与受体结合的模式图 * 雌激素的结构改造 1、酯化(成为前药，长效） 苯甲酸雌二醇 戊酸雌二醇 雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。 * 2、炔化和醚化（可以口服） 炔雌醇 炔雌醚 尼尔雌醇 结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。发现具有其它作用的新药。 * 3.结合雌激素 它是一种口服雌激素药物。 * 构效关系 1、 雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求： 分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72 约为14.5/2） 2、 甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、 A环为苯环、 C3、 C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。 3、 17-羟基β-构型（比α-构型）的活性高。 17α位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。 （仲羟变叔羟， 代谢受阻）。 4、 酯类、醚类有延效作用。 （口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物） * 谢谢 *