药物化学PPT课件第四章 新药研究概论（二）.pptVIP

第三节 先导物的优化 Lead Optimization 一、引 言 ?二、先导物优化的一般方法 (二)类似物 同系物的变换 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感， 例如：当n=0时，IC50为1700nmol/L；n=1，IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L。 (三)引入烯键 双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。 烯键的引入使分子的刚性增加，会改变物理化学性质。与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同的生物活性。 ?(四)合环和开环 ?(五)大基团的引入、去除或置换 (六)改变基团的电性 (七)生物电子等排 常用的电子等排基团和化合物如表4-3所示： 三、孪药 四、定量构效关系(QSAR) 倘若药物分子的化学信息，例如：结构式、化学性质和化学参数能够定量地描述，生物活性数据也可以定量地表达，并用适当的统计学方法进行分析处理，则可以较精确地研究药物的化学结构与生物活性之间的关系，并在此基础上进行结构优化。定量构效关系是计算机辅助分子设计的一个重要内容。 进行定量构效关系分析的前提条件： ①化合物的结构或其物理化学性质能够定量地描述； ②生物活性也应定量描述； ③适宜的计算机软件。 图4-7是定量构效关系研究的模式图： 比较分子场分析法的操作要点如下： ① 确定诸化合物的最低能量构象。与受体结合的配体构象未必有最低能量，但应接近最低能量构象。以某一化合物的X-线晶体学数据或NMR得到的分子构象为基准，用分子力学和(或)量子化学方法逐一计算并确定各化合物的最低能量构象。 ②?确定药效团，并作为分子叠合的基础。与同一受体结合的诸分子应有相同的药效团分布。药效团一般靠经验和反复试探推测。分子的叠加规则是受药效团决定的。 基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。 负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH； 正诱导效应的原子和基团按照推电子性强弱依次为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。 分子中存在的，л-л共轭或p-л共轭由于电子的离域化而导致电荷的流动称为共轭效应。能够增加共轭系统电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应-R。 具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3； 具有正性共轭效应(+R)和正性诱导效应(+I)的基团有：-O-，-S，-CH3，-CR3； 同时具有正性共轭效应(+R)和负性诱导效应(-I)的原子或基团有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。 分子设计中常把卤素（尤其是F、Cl）原子引入芳香环上，从而改变了药代和药效学性质。 芳香环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。 前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：一氧化碳和氮气有14个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有X个轨道电子。 药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。 生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求总电子数是相同的。 一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。 Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中枢神经系统的重要递质，二氢蝇蕈碱(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蝇蕈碱(Thiomuscimol，4-102)是GABA的环状类似物，环中的C＝N键是GABA的C＝O键电子等排基，环上的羟基具有一定的酸性，二者的氨基也与GABA的氨基位置相当，是GABA-A受体的