盐酸阿罗洛尔的合成.docxVIP

中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2011，42(9)·641·盐酸阿罗洛尔的合成刘洪彬，唐珲，杨丹，吉庆刚·(西南大学化学化工学院，重庆400715)摘要：噻吩经5步反应获得5-乙酰噻吩-2-羧酸，然后与氯化亚砜、氨水反应得到5·乙酰噻吩一2．甲酰胺，再与溴素及二硫代氨基甲酸铵反应生成5-(2-巯基．4-噻唑基)·2一噻吩甲酰胺，后者与环氧氯丙烷缩合后经叔丁胺开环，最后与盐酸成盐得到盐酸阿罗洛尔。总收率约6％。关键词：盐酸阿罗洛尔；p·肾上腺素受体拮抗剂；合成中图分类号：R971+．9文献标志码：A文章编号：1001．8255(2011)09．0641．04SynthesisofArotinololHydrochlorideLIUHongbin，TANGHui，YANGDan，JIQinggang·(CollegeofChemistryandChemicalEngineering,SouthwestUniversity,Chongqing400715)ABSTRACT：5-Acetylthiophene·-2--carboxylicacidobtainedthroughfive··stepreactionsfromthiophenewasreactedwiththionylchlorideandammoniatogive5-acetylthiophene-2一formamide，thenthelatterwasreactedwithbromineandammoniumdithiocarbamatetoproduce5-(2-mercapto-4-thiazolyl)一2-thiopheneformamide，whichreactedsuccessively、)lritllepichlorohydrin，tert-butylamineandconcentratedhydrochrolicacidtogainarotinoloihydrochloridewithanoverallyieldofabout6％．KeyWords：arotinololhydrochloride；p-adrenoeeptorantagonist；synthesis盐酸阿罗洛尔(arotinololhydrochloride，1)，交感神经的张力，降压效果更理想HJ。化学名为5．[2．[[[3．(1，1．二甲基乙基)氨基]一2-羟l的合成路线b剧均以5．乙酰噻吩．2．羧酸(7)基丙基]硫基]．4．噻唑基]．2．噻吩甲酰胺盐酸盐，为关键中间体。7的合成有报道由5．氰基．2．乙酰由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本噻吩水解制得。¨，但原料毒性较大；也有报道由上市，临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和2，5-二乙酰噻吩氧化制得¨o，但原料不易制备。本心绞痛等[1埘。本品是一种选择性13。．肾上腺素受体研究综合文献，以价廉易得的噻吩(2)为原料，先拮抗剂，兼有微弱的0‘1．肾上腺素受体阻滞作用H1，与乙酐反应得到2-乙酰噻吩(3)。3与甲氧胺盐酸可在降压的同时抑制0【．肾上腺素受体兴奋，降低盐反应制得2一(a．甲氧亚氨基)乙基噻吩(4)，4经乙酐酰化得到5-乙酰基-2-(0【-甲氧亚氨基)乙收稿日期z2011-04-25基噻吩(5)，5与次氯酸钠溶液发生卤仿反应制得基金项目；中央高校基本科研业务费专项基金资助项目(XDJK2009C092)、重庆市自然科学基金资助项目(CSTC2009BB5296)5-(a一甲氧亚氨基)乙基噻吩．2．羧酸(6)，6经酸作者简介：刘洪彬(1986-)．男，硕士研究生，专业方向t药物合水解得到关键中间体7。7与氯化亚砜反应后，再成。通信联系人：吉庆刚(1972-)，男．副教授。硕士生导师．从事药与氨水反应制得5．乙酰噻吩．2．甲酰胺(8)，8与物合成研究。溴的冰乙酸溶液发生酮的Ct．溴代反应得到5．溴乙Tel：013002385530E-mail：jiqing@SWU．edu．∞酰噻吩-2一甲酰胺(9)，9与二硫代氨基甲酸铵在甲万方数据．“2-中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2011，42(9)醇一DMF中闭环得到5．(2．巯基．4．噻唑基)一2一噻叔丁胺与环氧氯丙烷反应的选择性难以控制，前者吩甲酰胺(10)，lO与环氧氯丙烷缩合后经叔丁胺易与两分子的环氧氯丙烷生成二环氧丙基叔丁胺，开环，最后与盐酸成盐得到1。制备5时，文献M1因此在制备1时，本研究将lo直接与环氧氯丙烷用多聚磷酸为催化剂，收率52．5％，本研究改用无反应后，再经叔丁胺开环，最后与盐酸成盐制得1，水氯化锌作催化剂，收率提高至60％。制各8时，可以减少副产物。本路线