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瑞舒伐他汀侧链的合成孔叶青（台州海辰药业有限公司，浙江台州317016）摘要：以3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐和（S）2-羟基-2苯基乙酸苄酯为原料，经过缩合、还原、酯交换、酯化和酯交换制得瑞舒伐他汀侧链（3R）叔丁基二甲硅氧基-6-二甲氧基磷酰基-5-氧代己酸叔丁酯。关键词：瑞舒伐他汀侧链；（3R）叔丁基二甲硅氧基-6-二甲氧基磷酰基-5-氧代己酸叔丁酯；合成文章编号：1006-4184（2014）５-0013-04氧基-6-二甲氧基磷酰基-5-氧代己酸叔丁酯日益前言随着全球心血管疾病的日益增加，对心血管疾病有重要疗效的瑞舒伐他汀用量逐步上升，作为其合成过程中的主要侧链——（3R）叔丁基二甲硅０受到重视[1-2]。本文以3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐和（S）2-羟基-2苯基乙酸苄酯为原料，经过缩合、还原、酯交换、酯化和酯交换制得瑞舒伐他汀侧链，合成路线如下：2（1）装有低温温度计，恒压滴液漏斗和抽气头的四口瓶（1000mL），氮气置换三次后，在氮气保护下加入2（24.2g，100mmol）和500mL的THF，冷却至-78℃~-82℃滴加n-BuLi（110mmol），在１制备1．１中间体3的合成实验步骤：修回日期：2014-03-19作者简介：孔叶青（1979-），男，浙江磐安人，本科，助理工程师，从事有机药物化学合成工作。E-mail:489652373@。1-14-ZHEJIANGCHEMICALINDUSTRYVol.45No.5（2014）此温度下搅拌0.5h后，滴加1（268.8g，110mmol）的100mLTHF溶液控制滴加时间为0.5～1h，滴完后保持该温度继续反应2~3h。2）反应结束后立即在反应温度下用6mol/L硫酸调pH至4～5，加入300mL水，用500mL×3乙酸乙酯萃取[3]，以饱和硫酸钠水溶液消除乳化现象。分液后有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯得到477g中间体3，收率98%。de90%（1HNMR）,LC—MS可以分析得到是目标产物，分子离子峰是486。结合1HNMR数据确定主要产物是中间体3燥0.5h后，过滤除去干燥剂，减压旋干得到31.86g中间体4粗品[4]。中间体4粗品用乙醚-正己烷溶剂精制[５]，得到28.67g中间体4，收率76.5%，de99%。1HNMR数据确定主要产物是中间体4，白色晶体。1HNMR（300MHz，CDCl3，δ）:0.01（s，3H），0.03（s，3H），0.80（s，9H），2.55~2.79（m，4H），4.55~4.63（m，1H），5.93（s，1H），7.38~7.49（m，5H）。，无色油状粘稠液体。1HNMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.02（s，2H），0.04（s，3H），0.82（s，9H），2.55~2.75（m，4H），4.54~4.62（m，1H），5.10,5.19（ABq，J=27Hz，2H）,5.97（s，1H），7.16~7.48（m，10H）。1HNMR数据确定副产物是过度还原产物4’，白色固体。1HNMR（300MHz，CDCl3，δ）：0.093（d，6H），0.86（s，9H），2.62~2.64（m，4H），4.49~4.59（m，1H）。1.2中间体4的合成实验步骤：（1）在四口瓶中加入5g5%Pd（OH）2/C和中间体3（46g，94.5mmol）后，加入756gMeOH，在氢气氛围下抽换气三次后，在-15℃~-20℃下反应，常压氢化反应。（2）反应至不再吸收氢气后(约6~9h)结束，滤出Pd（OH）2/C后减压旋干溶剂，加入500mL乙酸乙酯。用200g1mol/LNaHCO3调pH至8，分出有机相，再用100g1mol/LNaHCO3调pH至8。合并水相用200mL×2乙酸乙酯萃取，水相用6mol/LH2SO4调pH至2~3。用200mL×3二氯甲烷萃取三次，有机相用水洗涤，再用无水硫酸镁干1.3中间体5的合成实验步骤：（1）在四口瓶中加入250mL甲醇，控制温2014年第45卷第5期-15-1H度0℃~5℃，加入17.5g金属钠，降温至-10℃~-2℃，搅拌1.5h后控制温度滴加4（50.1g，126.5mmol）的甲醇溶液（100mL），约1h滴完，然后保温搅拌3h[6]。（2）反应结束后，在-10℃~-2℃加入适量500mLCH2Cl2，用6mol/LH2SO4调pH至4~5。用200mL×3CH2Cl2萃取，合并有机相用水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥0.5h后，滤去干燥剂，减压旋干得到34.47g中间体5，收率98%。NMR（300MHz，CDCl3，δ）：0.06（s，3H），0.08（s，3H），0.85（s，9H），1.44（s，9H），2.45~2.57（m，4H）